Multiregionální klinická studie fáze III (MRCT) trikaprilinu u mírné až středně těžké pravděpodobné Alzheimerovy choroby s volitelným otevřeným rozšířením

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty ve věku 50 až 85 let (včetně) v době screeningové návštěvy 1. Subjekty ve věku 86 až 90 let (včetně) mohou být zapsány za předpokladu, že lékařský monitor zkontroluje zdravotní stav subjektu během procesu screeningu a schválí zařazení. .
2. Demence mírné až střední závažnosti, klasifikovaná podle skóre MMSE mezi 14 až 26 včetně, při screeningové návštěvě 1.
3. Splňuje diagnostická klinická kritéria pravděpodobné Alzheimerovy demence podle Národního institutu pro stárnutí a Alzheimerovy asociace (NIA-AA) [25].
4. Zobrazování magnetickou rezonancí před návštěvou 3 (základní stav) kompatibilní s diagnózou pravděpodobné AD.
5. Sken mozku fluorodeoxyglukózovou pozitronovou emisní tomografií (FDG-PET) ukazující vzor typický pro AD podle centrálního PET čtečky (s oblastmi hypometabolismu glukózy v zadní cingulární, temporální, parietální a/nebo prefrontální kůře, podle kritérií v zobrazovací příručce).
6. Potvrzený výsledek negativního genotypu APOE získaný centrální laboratoří před screeningovou návštěvou 2 nebo zdokumentovaný před screeningem.

7. Subjekty užívající následující inhibitory cholinesterázy (ChEI): donepezil, galantamin nebo rivastigmin; a/nebo GV-971 a/nebo memantin a/nebo další látky, které mohou ovlivnit kognici (např. Souvenaid®, NeuroAidTM, Cerefolin®, Gingko biloba, atd.) jsou způsobilé k zápisu:

   1. Pokud subjekt bral takové léky/produkty po dobu 3 měsíců nebo déle při screeningové návštěvě 1.
   2. Pokud je aktuální dávkovací režim ve schváleném rozmezí dávek.
   3. Denní dávka zůstala nezměněna po dobu nejméně 6 týdnů před screeningem.
   4. Neočekává-li se, že by se dávka během účasti ve studii změnila.
   5. Použití takrinu není povoleno.
8. Podle názoru zkoušejícího byl zdravotní stav subjektu, s výjimkou demence, stabilní alespoň 3 po sobě jdoucí měsíce před screeningovou návštěvou 1.
9. Subjekty nemají aktivní sebevražedné myšlenky (odpovědi „ano“ na otázky 4 nebo 5 na stupnici Columbia-Suicide Severity Rating Scale [C-SSRS]) během 6 měsíců před screeningovou návštěvou 2 nebo návštěvou 3 (základní). Subjekty navíc neměly žádnou aktivní anamnézu pokusu o sebevraždu v předchozích 2 letech nebo více než 1 celoživotní pokus o sebevraždu, ani u nich podle názoru zkoušejícího není vážné riziko sebevraždy.
10. Subjekt je schopen dodržet protokolární testování a postupy po celou dobu studie.
11. Má stálého pečovatele (očekává se, že pečovatel subjektu se během studie nezmění), který je ochoten zúčastnit se všech návštěv, dohlížet na to, jak subjekt dodržuje protokolem specifikované postupy a administraci IP, a podávat zprávy o stavu subjektu. Pečovatel musí mít podle názoru zkoušejícího dostatečný kontakt se subjektem, aby mohl plnit výše popsané povinnosti.
12. Subjekt a pečovatel podle úsudku zkoušejícího ovládají jazyk, ve kterém budou hodnocení prováděna, a mají sluch, zrak a fyzické schopnosti přiměřené k provádění hodnocení (korektivní pomůcky jsou povoleny).
13. Subjekt a pečovatel musí poskytnout úplný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu specifikovaného v protokolu; nebo pokud subjekt není schopen poskytnout informovaný souhlas kvůli kognitivnímu stavu, poskytnutí informovaného souhlasu kognitivně nedotčeným právně přijatelným zástupcem (pokud je to v souladu s místními zákony, předpisy a politikou etické komise).
14. Subjekt je schopen požít perorální léky.
15. Subjekt je schopen tolerovat 5 g dávku trikaprilinu (formulovaného jako 12,5 g AC-SD-03) při sentinelové dávce při návštěvě 3 (základní stav).

Kritéria vyloučení:

1. Současné použití nebo použití do 3 měsíců od návštěvy 3 (základní stav) Axona® nebo jiných produktů obsahujících MCT. Použití kokosového oleje až do 15 ml (1 polévková lžíce) denně je povoleno. Používání produktů obsahujících MCT není povoleno během účasti ve zkušební verzi.
2. Použití jakéhokoli jiného zkoumaného činidla během 60 dnů před screeningovou návštěvou 1.
3. Má známou alergii nebo přecitlivělost na triglyceridy.
4. Podle názoru zkoušejícího má přítomnost nebo historii pokročilého, závažného, ​​progresivního nebo nestabilního onemocnění jakéhokoli typu, které by mohlo narušit hodnocení účinnosti a bezpečnosti nebo vystavit subjekt riziku.
5. Má jakýkoli zdravotní nebo neurologický stav, jiný než AD, který by mohl vysvětlit demenci subjektu (např. strukturální abnormality, traumatické poranění mozku, mrtvice, epilepsie, Parkinsonova choroba, demence související s alkoholem atd.)
6. Má upravené skóre Hachinski ischemie vyšší než (>) 4 při screeningové návštěvě 2.
7. Má anamnézu nebo klinické laboratorní důkazy cerebrovaskulárního onemocnění (mrtvice, tranzitorní ischemická ataka, krvácení) nebo diagnózu možné, pravděpodobné nebo definitivní vaskulární demence při screeningové návštěvě 1 v souladu s kritérii Národního institutu neurologických poruch a mrtvice.

8. MRI mozku provedená při screeningu (před návštěvou 3) (na centrálně odečtenou MRI), která prokazuje některé z následujících:

   1. Akutní, subakutní nebo chronické krvácení.
   2. Kortikální infarkt (definovaný jako > 1,5 cm v průměru).
   3. > 1 lakunární infarkt (definovaný jako < 1,5 cm v průměru).
   4. Povrchová sideróza.
   5. Historie difuzního onemocnění bílé hmoty definované skóre 3 na škále změn bílé hmoty souvisejících s věkem [26].
   6. Jakékoli zjištění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo být přispívající příčinou demence subjektu, mohlo by pro subjekt představovat riziko nebo by mohlo bránit uspokojivému hodnocení MRI pro monitorování bezpečnosti.
9. Má anamnézu nebo klinické laboratorní důkazy středně těžkého městnavého srdečního selhání definovaného kritérii New York Heart Association (třída I až IV).

10. Klinicky významné abnormality EKG při screeningové návštěvě 2, například:

    1. Důkaz fibrilace síní na EKG nebo anamnéza fibrilace síní, která není v současné době kontrolována
    2. QTcF při > 450 ms u mužů nebo > 470 ms u žen nebo nízké nebo ploché vlny T, díky nimž je měření QT intervalu nespolehlivé
11. Má v anamnéze novou ischemickou nebo městnavou kardiovaskulární příhodu během 3 měsíců před návštěvou 3 (základní stav).
12. Má v anamnéze nebo v současnosti závažné psychiatrické onemocnění, jako je schizofrenie nebo bipolární afektivní porucha.
13. Má klinickým lékařem administrovaný dotazník o zdraví pacienta (PHQ)-9 skóre ≥ 10 nebo podle názoru zkoušejícího depresi takové závažnosti, která by ovlivnila kognitivní hodnocení.
14. Subjekty s diabetem závislým na inzulínu.

15. Subjekty s nekontrolovanou hypertenzí definovanou jako:

    1. průměr ze 3 naměřených hodnot systolického krevního tlaku [SBP]/diastolického krevního tlaku [DBP] > 165/100 mmHg při screeningové návštěvě 2 (měření krevního tlaku překračující tyto limity lze opakovat na základě záruky zkoušejícího, ale hodnoty musí být v rámci specifikovaných limitů aby byl předmět způsobilý ke studiu),
    2. nebo přetrvávající hodnoty SBP/DBP > 180/100 mmHg 3 měsíce před výchozí hodnotou (návštěva 3, den 1), které podle názoru zkoušejícího naznačují chronickou nekontrolovanou hypertenzi.
16. Subjekty s ortostatickou hypotenzí, definovanou jako pokles systolického krevního tlaku >20 mmHg po vzpřímeném vzpřímeném postoji ze sedu během 3 minut, při screeningové návštěvě 2; testování ortostatické hypotenze může být opakováno podle uvážení zkoušejícího, pokud existuje důvod se domnívat, že stav je dočasný po vyřešení dočasné příčiny.

17. Při screeningové návštěvě 2 klinicky významné:

    1. anémie (hemoglobin < 11 g/dl u mužů nebo < 10 g/dl u žen)
    2. onemocnění ledvin nebo insuficience, včetně, ale bez omezení, hodnoty kreatininu > 1,9 mg/dl (> 170 μmol/L)
    3. hypotyreóza

18. Při screeningové návštěvě 2 hodnoty laboratorních testů (možnost opakování podle uvážení zkoušejících):

    1. ALT, AST, celkový bilirubin nebo alkalická fosfatáza > 2,5násobek laboratorního rozmezí ULN nebo závažné hepatobiliární onemocnění v anamnéze (např. hepatitida B nebo C nebo cirhóza [Childs-Pugh třídy B/C] bez elevace enzymů)
    2. Triglyceridy nalačno > 2,5násobek ULN
    3. Cholesterol > 240 mg/dl
19. Klinicky významný nedostatek vitaminu B12 během 12 měsíců před návštěvou 1; nicméně mohou být zahrnuti jedinci na stabilní substituční terapii po dobu minimálně 1 měsíce bezprostředně před návštěvou 1.

20. Následující GI stavy jsou vylučující, jak je popsáno níže:

    1. zánětlivé onemocnění střev (např. ulcerózní kolitida nebo Crohnova choroba), krvácení do GI (horní nebo dolní) nebo peptické vředové onemocnění; kterákoli z těchto podmínek je vylučující, pokud byla aktivní v posledních 5 letech. Subjekty se vzdáleným klidovým onemocněním podle uvážení zkoušejících (a komise CER) nejsou vyloučeny.
    2. Vyloučeni jsou jedinci, kteří mají v současnosti nebo v anamnéze (během posledních 5 let) některý z následujících stavů: komplikovaná refluxní choroba (např. Barrettův jícen, striktura, vřed, krvácení) nebo těžká GERD, která podle názoru zkoušejícího není dobře kontrolována léky.
    3. syndrom dráždivého tračníku, divertikulární onemocnění (např. divertikulóza nebo divertikulitida) nebo chronická gastritida; kterýkoli z těchto stavů je vylučující, pokud během 1 roku před screeningovou návštěvou 1 došlo k akutní příhodě.
21. Daroval ≥ 2 jednotky krve během 1 měsíce před screeningovou návštěvou 1.
22. Měl v anamnéze zneužívání alkoholu nebo drog během 6 měsíců před návštěvou 1 nebo byl pozitivně testován při screeningu drog v moči při screeningové návštěvě 2.
23. Subjekt nebo pečovatel je nejbližší rodinný příslušník nebo zaměstnanec klinického pracoviště, sponzor nebo jeho zástupci.

24. Má v současnosti nebo v anamnéze novotvar nebo zhoubný nádor, jiný než vyříznutý nebo léčený bazocelulární karcinom. Po projednání s lékařským monitorem lze učinit následující výjimky:

    1. Subjekty s rakovinou v remisi více než 5 let před screeningem.
    2. Subjekty s anamnézou excidovaného nebo léčeného skvamózního karcinomu kůže.
    3. Subjekty s rakovinou prostaty in situ.
25. Subjekt má naplánovanou (nebo se očekává, že bude mít naplánovanou) hospitalizaci a/nebo chirurgický zákrok během studie