Uno studio clinico multiregionale di fase III (MRCT) sulla tricaprilina nella probabile malattia di Alzheimer da lieve a moderatamente grave con estensione facoltativa in aperto

Criterio di inclusione:

1. Soggetti di età compresa tra 50 e 85 anni (inclusi) al momento della visita di screening 1. Possono essere arruolati soggetti di età compresa tra 86 e 90 anni (inclusi), a condizione che il Medical Monitor esamini le condizioni mediche del soggetto durante il processo di screening e approvi l'arruolamento .
2. Demenza di gravità da lieve a moderata, classificata in base al punteggio MMSE compreso tra 14 e 26 inclusi, alla visita di screening 1.
3. Soddisfa i criteri clinici diagnostici di probabile demenza di Alzheimer secondo il National Institute on Aging e l'Alzheimer's Association (NIA-AA) [25].
4. Imaging a risonanza magnetica prima della Visita 3 (riferimento di base) compatibile con una diagnosi di probabile AD.
5. Scansione cerebrale con tomografia a emissione di positroni con fluorodesossiglucosio (FDG-PET) che mostra uno schema tipico per l'AD secondo il lettore PET centrale (con aree di ipometabolismo del glucosio nella corteccia cingolata posteriore, temporale, parietale e/o prefrontale, come da criteri nel manuale di imaging).
6. Risultato negativo confermato del genotipo APOE ottenuto dal laboratorio centrale prima della visita di screening 2 o documentato prima dello screening.

7. Soggetti che assumono i seguenti inibitori della colinesterasi (ChEI): donepezil, galantamina o rivastigmina; e/o GV-971 e/o memantina e/o altri agenti che possono influire sulla cognizione (ad es. Souvenaid®, NeuroAidTM, Cerefolin®, Gingko biloba, ecc.) sono idonei per l'iscrizione:

   1. Se il soggetto ha assunto tali farmaci/prodotti per 3 mesi o più alla Visita di screening 1.
   2. Se l'attuale regime di dosaggio rientra nell'intervallo di dosaggio approvato.
   3. La dose giornaliera è rimasta invariata per almeno 6 settimane prima dello screening.
   4. Se non si prevede che la dose cambi durante la partecipazione allo studio.
   5. L'uso della tacrina non è consentito.
8. Secondo il parere dello sperimentatore, le condizioni mediche del soggetto, ad eccezione della demenza, sono rimaste stabili per almeno 3 mesi consecutivi prima della visita di screening 1.
9. I soggetti non hanno pensieri suicidari attivi (risposte "sì" alle domande 4 o 5, sulla Columbia-Suicide Severity Rating Scale [C-SSRS]) nei 6 mesi precedenti la visita di screening 2 o la visita 3 (riferimento). Inoltre, i soggetti non hanno una storia attiva di tentativi di suicidio nei 2 anni precedenti o più di 1 tentativo di suicidio nella vita, né sono a grave rischio di suicidio, secondo l'opinione dello sperimentatore.
10. Il soggetto è in grado di rispettare i test e le procedure del protocollo per l'intera durata della sperimentazione.
11. Ha un caregiver permanente (non si prevede che il caregiver del soggetto cambi durante lo studio) che sia disposto a partecipare a tutte le visite, supervisionare la conformità del soggetto alle procedure specificate dal protocollo e all'amministrazione dell'IP e riferire sullo stato del soggetto. Il caregiver deve avere, a giudizio dell'investigatore, contatti sufficienti con il soggetto per poter svolgere i compiti sopra descritti.
12. Il soggetto e il caregiver sono, a giudizio dell'investigatore, competenti nella lingua in cui saranno completate le valutazioni del processo e hanno capacità uditive, visive e fisiche adeguate per eseguire le valutazioni (ausili correttivi consentiti).
13. Il soggetto e il caregiver devono fornire il pieno consenso informato scritto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura specificata dal protocollo; o se il soggetto non è in grado di fornire il consenso informato a causa dello stato cognitivo, fornitura del consenso informato da parte di un rappresentante legalmente accettabile cognitivamente intatto (ove ciò sia conforme alle leggi locali, ai regolamenti e alla politica del comitato etico).
14. Il soggetto è in grado di ingerire farmaci per via orale.
15. Il soggetto è in grado di tollerare una dose di 5 g di tricaprilin (formulata come 12,5 g di AC-SD-03) come da test della dose sentinella alla Visita 3 (linea di base).

Criteri di esclusione:

1. Uso attuale o uso entro 3 mesi dalla Visita 3 (riferimento di riferimento), di Axona® o altri prodotti contenenti MCT. È consentito l'uso di olio di cocco fino a 15 ml (1 cucchiaio) al giorno. L'uso di prodotti contenenti MCT non è consentito in nessun momento durante la partecipazione allo studio.
2. Uso di qualsiasi altro agente sperimentale entro 60 giorni prima della visita di screening 1.
3. Ha una nota allergia o ipersensibilità ai trigliceridi.
4. A giudizio dello sperimentatore, ha la presenza o la storia di una malattia avanzata, grave, progressiva o instabile di qualsiasi tipo che potrebbe interferire con le valutazioni di efficacia e sicurezza o mettere a rischio il soggetto.
5. Ha qualsiasi condizione medica o neurologica, diversa dall'AD, che potrebbe spiegare la demenza del soggetto (ad esempio, anomalia strutturale, lesione cerebrale traumatica, ictus, epilessia, morbo di Parkinson, demenza correlata all'alcol, ecc.)
6. Ha un punteggio di ischemia di Hachinski modificato maggiore di (>) 4 alla visita di screening 2.
7. - Ha una storia o evidenza clinica di laboratorio di malattia cerebrovascolare (ictus, attacco ischemico transitorio, emorragia) o diagnosi di demenza vascolare possibile, probabile o definita alla visita di screening 1 in conformità con i criteri del National Institute of Neurological Disorders and Stroke.

8. MRI cerebrale eseguita allo Screening (prima della Visita 3) (per MRI letta centralmente) che mostri evidenza di uno dei seguenti:

   1. Emorragia acuta, subacuta o cronica.
   2. Infarto corticale (definito come > 1,5 cm di diametro).
   3. > 1 infarto lacunare (definito come < 1,5 cm di diametro).
   4. Siderosi superficiale.
   5. Storia di malattia diffusa della sostanza bianca come definita da un punteggio di 3 sulla scala dei cambiamenti della sostanza bianca legati all'età [26].
   6. Qualsiasi scoperta che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe essere una concausa della demenza del soggetto, potrebbe rappresentare un rischio per il soggetto o potrebbe impedire una valutazione RM soddisfacente per il monitoraggio della sicurezza.
9. Ha una storia o evidenza clinica di laboratorio di insufficienza cardiaca congestizia moderata definita dai criteri della New York Heart Association (classe da I a IV).

10. Anomalie ECG clinicamente significative alla visita di screening 2, ad esempio:

    1. Evidenza di fibrillazione atriale all'ECG o anamnesi di fibrillazione atriale attualmente non controllata
    2. QTcF a > 450 ms nei maschi o > 470 ms nelle femmine, o onde T basse o piatte che rendono inaffidabile la misurazione dell'intervallo QT
11. - Ha una storia di nuovo evento cardiovascolare ischemico o congestizio nei 3 mesi precedenti la Visita 3 (riferimento di riferimento).
12. Ha una storia o una grave malattia psichiatrica attuale come la schizofrenia o il disturbo affettivo bipolare.
13. - Ha un punteggio del questionario sulla salute del paziente (PHQ) -9 somministrato dal medico di ≥ 10 o, secondo l'opinione dello sperimentatore, depressione di una gravità che avrebbe un impatto sulle valutazioni cognitive.
14. Soggetti con diabete insulino dipendente.

15. Soggetti con ipertensione non controllata definiti come:

    1. media di 3 letture della pressione arteriosa sistolica [SBP]/diastolica [DBP] > 165/100 mmHg alla visita di screening 2 (le misurazioni della pressione arteriosa che superano questi limiti possono essere ripetute come giustificato dallo sperimentatore, ma i valori devono rientrare nei limiti specificati affinché il soggetto sia idoneo allo studio),
    2. o letture persistenti di SBP/DBP > 180/100 mmHg 3 mesi prima del basale (visita 3, giorno 1) che secondo l'opinione dello sperimentatore sono indicative di ipertensione cronica incontrollata.
16. Soggetti con ipotensione ortostatica, definita come un calo della pressione arteriosa sistolica >20 mmHg dopo essersi alzati in piedi da una posizione seduta entro 3 minuti, alla visita di screening 2; i test per l'ipotensione ortostatica possono essere ripetuti a discrezione dello sperimentatore se vi è motivo di ritenere che la condizione sia temporanea dopo aver affrontato la causa temporanea.

17. Alla visita di screening 2, clinicamente significativo:

    1. anemia (emoglobina < 11 g/dL per i maschi o < 10 g/dL per le femmine)
    2. malattia o insufficienza renale, incluso ma non limitato a un valore di creatinina > 1,9 mg/dL (> 170 μmol/L)
    3. ipotiroidismo

18. Alla visita di screening 2, valori dei test di laboratorio (potenziale ripetizione a discrezione degli investigatori):

    1. ALT, AST, bilirubina totale o fosfatasi alcalina > 2,5 volte l'intervallo di laboratorio ULN o anamnesi di malattia epatobiliare grave (ad es. epatite B o C o cirrosi [Childs-Pugh Class B/C] senza aumento degli enzimi)
    2. Trigliceridi a digiuno > 2,5 volte l'ULN
    3. Colesterolo > 240 mg/dl
19. Carenza clinicamente significativa di vitamina B12 nei 12 mesi precedenti la Visita 1; tuttavia, possono essere inclusi soggetti in terapia sostitutiva stabile per un minimo di 1 mese immediatamente prima della Visita 1.

20. Le seguenti condizioni GI sono esclusive come descritto di seguito:

    1. Malattia infiammatoria intestinale (ad es. colite ulcerosa o morbo di Crohn), sanguinamento gastrointestinale (superiore o inferiore) o ulcera peptica; una qualsiasi di queste condizioni è escludente, se attiva negli ultimi 5 anni. I soggetti con malattia quiescente remota, a discrezione degli investigatori (e del comitato CER), non sono esclusi.
    2. Sono esclusi i soggetti con una delle seguenti condizioni in corso o pregresse (negli ultimi 5 anni): malattia da reflusso complicata (ad es. esofago di Barrett, stenosi, ulcera, emorragia) o MRGE grave che, secondo l'opinione dello sperimentatore, non è ben controllato dai farmaci.
    3. Sindrome dell'intestino irritabile, malattia diverticolare (ad es. Diverticolosi o diverticolite) o gastrite cronica; una qualsiasi di queste condizioni è esclusa se si è verificato un evento acuto entro 1 anno prima della visita di screening 1.
21. Ha donato ≥ 2 unità di sangue entro 1 mese prima della visita di screening 1.
22. Ha una storia di abuso di alcol o droghe nei 6 mesi precedenti la Visita 1 o è risultato positivo allo screening delle droghe nelle urine alla Visita di screening 2.
23. Il soggetto o il caregiver è un parente stretto o un dipendente del centro clinico, dello Sponsor o degli agenti dello Sponsor.

24. Ha qualsiasi corrente o storia di neoplasia o tumore maligno, diverso dal carcinoma basocellulare asportato o trattato. Le seguenti eccezioni possono essere fatte dopo aver discusso con il Medical Monitor:

    1. Soggetti con tumori in remissione da più di 5 anni prima dello screening.
    2. Soggetti con una storia di carcinoma squamoso della pelle asportato o trattato.
    3. Soggetti con cancro alla prostata in situ.
25. - Il soggetto ha un ricovero programmato (o si prevede che abbia programmato) un ricovero e/o un intervento chirurgico durante lo studio