Un ensayo clínico multirregional de fase III (MRCT) de tricaprilina en la enfermedad de Alzheimer probable de leve a moderadamente grave con extensión de etiqueta abierta opcional

Criterios de inclusión:

1. Sujetos entre 50 y 85 años (inclusive) en el momento de la visita de selección 1. Se pueden inscribir sujetos entre 86 y 90 años (inclusive), siempre que el monitor médico revise la condición médica del sujeto durante el proceso de selección y apruebe la inscripción. .
2. Demencia de gravedad leve a moderada, clasificada por la puntuación MMSE entre 14 y 26, inclusive, en la visita de selección 1.
3. Cumple con los criterios clínicos de diagnóstico de probable demencia de Alzheimer según el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento y la Asociación de Alzheimer (NIA-AA) [25].
4. Resonancia magnética previa a la Visita 3 (Línea base) compatible con diagnóstico de probable EA.
5. Exploración cerebral con tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) que muestra un patrón típico de EA según el lector central de PET (con áreas de hipometabolismo de glucosa en las cortezas cingulada posterior, temporal, parietal y/o prefrontal, según los criterios del manual de imágenes).
6. Resultado de genotipo APOE negativo confirmado obtenido por el laboratorio central antes de la visita de selección 2 o documentado antes de la selección.

7. Sujetos que toman los siguientes inhibidores de la colinesterasa (ChEI): donepezilo, galantamina o rivastigmina; y/o GV-971, y/o memantina y/u otros agentes que pueden afectar la cognición (p. ej., Souvenaid®, NeuroAidTM, Cerefolin®, Gingko biloba, etc.) son elegibles para la inscripción:

   1. Si el sujeto ha estado tomando dichos medicamentos/productos durante 3 meses o más en la Visita de selección 1.
   2. Si el régimen de dosificación actual está dentro del rango de dosis aprobado.
   3. La dosis diaria se ha mantenido sin cambios durante al menos 6 semanas antes de la selección.
   4. Si no se espera que la dosis cambie durante la participación en el ensayo.
   5. No se permite el uso de tacrina.
8. En opinión del Investigador, la condición médica del sujeto, a excepción de la demencia, ha sido estable durante al menos 3 meses consecutivos antes de la Visita de Selección 1.
9. Los sujetos no tienen pensamientos suicidas activos (responden 'sí' a las preguntas 4 o 5, en la Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia [C-SSRS]) dentro de los 6 meses anteriores a la visita de selección 2 o la visita 3 (línea de base). Además, los sujetos no tienen antecedentes activos de intento de suicidio en los 2 años anteriores o más de 1 intento de suicidio en la vida, ni corren un riesgo suicida grave, en opinión del investigador.
10. El sujeto es capaz de cumplir con las pruebas y los procedimientos del protocolo durante todo el ensayo.
11. Tiene un cuidador permanente (no se espera que el cuidador del sujeto cambie durante el ensayo) que esté dispuesto a asistir a todas las visitas, supervisar el cumplimiento del sujeto con los procedimientos especificados en el protocolo y la administración de IP e informar sobre el estado del sujeto. El cuidador debe tener, en opinión del Investigador, suficiente contacto con el sujeto para poder realizar las funciones descritas anteriormente.
12. El sujeto y el cuidador son, a juicio del investigador, competentes en el idioma en el que se completarán las evaluaciones del ensayo, y tienen capacidad auditiva, visual y física adecuadas para realizar las evaluaciones (se permiten ayudas correctivas).
13. El sujeto y el cuidador deben proporcionar un consentimiento informado completo por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento especificado en el protocolo; o si el sujeto no puede dar su consentimiento informado debido a su estado cognitivo, la prestación del consentimiento informado por parte de un representante legalmente aceptable cognitivamente intacto (cuando esto esté de acuerdo con las leyes locales, los reglamentos y la política del comité de ética).
14. El sujeto es capaz de ingerir medicación oral.
15. El sujeto puede tolerar una dosis de 5 g de tricaprilina (formulada como 12,5 g de AC-SD-03) según la prueba de dosis centinela en la visita 3 (línea de base).

Criterio de exclusión:

1. Uso actual o uso dentro de los 3 meses posteriores a la visita 3 (línea de base), de Axona® u otros productos que contienen MCT. Se permite el uso de aceite de coco hasta 15 ml (1 cucharada) por día. No se permite el uso de productos que contengan MCT en ningún momento durante la participación en el ensayo.
2. Uso de cualquier otro agente en investigación dentro de los 60 días anteriores a la visita de selección 1.
3. Tiene una alergia conocida o hipersensibilidad a los triglicéridos.
4. En opinión del Investigador, tiene presencia o antecedentes de una enfermedad avanzada, grave, progresiva o inestable de cualquier tipo que pueda interferir con las evaluaciones de eficacia y seguridad, o poner al sujeto en riesgo.
5. Tiene alguna afección médica o neurológica, distinta de la EA, que podría explicar la demencia del sujeto (p. ej., anomalía estructural, lesión cerebral traumática, accidente cerebrovascular, epilepsia, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con el alcohol, etc.)
6. Tiene una puntuación de isquemia de Hachinski modificada superior a (>) 4 en la visita de selección 2.
7. Tiene antecedentes o evidencia de laboratorio clínico de enfermedad cerebrovascular (accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, hemorragia) o diagnóstico de demencia vascular posible, probable o definitiva en la visita de selección 1 de acuerdo con los criterios del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares.

8. Resonancia magnética cerebral realizada en la selección (antes de la visita 3) (por resonancia magnética de lectura central) que muestre evidencia de cualquiera de los siguientes:

   1. Hemorragia aguda, subaguda o crónica.
   2. Infarto cortical (definido como > 1,5 cm de diámetro).
   3. > 1 infarto lacunar (definido como < 1,5 cm de diámetro).
   4. siderosis superficial.
   5. Antecedentes de enfermedad difusa de la sustancia blanca definida por una puntuación de 3 en la escala de cambios de la sustancia blanca relacionada con la edad [26].
   6. Cualquier hallazgo que, en opinión del investigador, podría ser una causa contribuyente de la demencia del sujeto, podría representar un riesgo para el sujeto o podría impedir una evaluación de resonancia magnética satisfactoria para el control de seguridad.
9. Tiene antecedentes o evidencia de laboratorio clínico de insuficiencia cardíaca congestiva moderada definida por los Criterios de la Asociación del Corazón de Nueva York (Clase I a IV).

10. Anomalías de ECG clínicamente significativas en la visita de selección 2, por ejemplo:

    1. Evidencia de fibrilación auricular en el ECG o antecedentes de fibrilación auricular que actualmente no está controlada
    2. QTcF a > 450 ms en hombres o > 470 ms en mujeres, u ondas T bajas o planas que hacen que la medición del intervalo QT no sea confiable
11. Tiene antecedentes de un nuevo evento cardiovascular isquémico o congestivo dentro de los 3 meses anteriores a la visita 3 (línea de base).
12. Tiene antecedentes o una enfermedad psiquiátrica importante actual, como esquizofrenia o trastorno afectivo bipolar.
13. Tiene una puntuación de ≥ 10 en el Cuestionario de salud del paciente (PHQ)-9 administrado por un médico o, en opinión del investigador, depresión de una gravedad que afectaría las evaluaciones cognitivas.
14. Sujetos con diabetes insulinodependiente.

15. Sujetos con hipertensión no controlada definida como:

    1. promedio de 3 lecturas de presión arterial sistólica [PAS]/presión arterial diastólica [PAD] > 165/100 mmHg en la visita de selección 2 (las mediciones de presión arterial que excedan estos límites pueden repetirse según lo justifique el investigador, pero los valores deben estar dentro de los límites especificados) para que el sujeto sea elegible para el estudio),
    2. o lecturas persistentes de PAS/PAD > 180/100 mmHg 3 meses antes del valor inicial (visita 3, día 1) que, en opinión del investigador, son indicativas de hipertensión crónica no controlada.
16. Sujetos con hipotensión ortostática, definida como una caída de >20 mmHg en la presión arterial sistólica al ponerse de pie desde una posición sentada dentro de los 3 minutos, en la visita de selección 2; las pruebas de hipotensión ortostática se pueden repetir a discreción del investigador si hay motivos para creer que la afección es temporal después de abordar la causa temporal.

17. En la visita de selección 2, clínicamente significativo:

    1. anemia (hemoglobina < 11 g/dL para hombres o < 10 g/dL para mujeres)
    2. enfermedad o insuficiencia renal, que incluye, entre otros, un valor de creatinina > 1,9 mg/dL (> 170 μmol/L)
    3. hipotiroidismo

18. En la visita de selección 2, los valores de las pruebas de laboratorio (posibilidad de repetir a discreción de los investigadores):

    1. ALT, AST, bilirrubina total o fosfatasa alcalina > 2,5 veces el rango de laboratorio del ULN, o antecedentes de enfermedad hepatobiliar grave (p. ej., hepatitis B o C, o cirrosis [Childs-Pugh Clases B/C] sin elevación de enzimas)
    2. Triglicéridos en ayunas > 2,5 veces el ULN
    3. Colesterol > 240 mg/dL
19. Deficiencia clínicamente significativa de vitamina B12 dentro de los 12 meses anteriores a la Visita 1; sin embargo, se pueden incluir sujetos en terapia de reemplazo estable durante un mínimo de 1 mes inmediatamente antes de la Visita 1.

20. Las siguientes condiciones GI son excluyentes como se describe a continuación:

    1. Enfermedad intestinal inflamatoria (p. ej., colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn), hemorragia gastrointestinal (superior o inferior) o úlcera péptica; cualquiera de estas condiciones es excluyente, si estuvo activa en los últimos 5 años. No se excluyen los sujetos con enfermedad inactiva remota, a discreción de los investigadores (y el Comité CER).
    2. Se excluyen los sujetos con antecedentes o actual (en los últimos 5 años) de cualquiera de las siguientes afecciones: enfermedad por reflujo complicada (p. ej., esófago de Barrett, estenosis, úlcera, hemorragia) o ERGE grave que, en opinión del investigador, no está bien controlado con medicamentos.
    3. síndrome del intestino irritable, enfermedad diverticular (p. ej., diverticulosis o diverticulitis) o gastritis crónica; cualquiera de estas condiciones es excluyente si ha habido un evento agudo dentro de 1 año antes de la visita de selección 1.
21. Ha donado ≥ 2 unidades de sangre en el mes anterior a la visita de selección 1.
22. Tiene un historial de abuso de alcohol o drogas dentro de los 6 meses anteriores a la Visita 1 o ha dado positivo en la prueba de detección de drogas en orina en la Visita de Selección 2.
23. El sujeto o el cuidador es un miembro de la familia inmediata o un empleado del sitio clínico, el Patrocinador o los agentes del Patrocinador.

24. Tiene antecedentes o antecedentes de neoplasia o malignidad, que no sea carcinoma de células basales extirpado o tratado. Se pueden hacer las siguientes excepciones después de discutirlo con el Monitor Médico:

    1. Sujetos con cánceres en remisión más de 5 años antes de la selección.
    2. Sujetos con antecedentes de carcinoma escamoso de piel extirpado o tratado.
    3. Sujetos con cáncer de próstata in situ.
25. El sujeto tiene una hospitalización y/o cirugía programada (o se espera que tenga programada) durante el ensayo