En fas III multiregional klinisk prövning (MRCT) av trikaprilin vid lätt till måttligt svår sannolik Alzheimers sjukdom med valfri öppen etikettförlängning

Inklusionskriterier:

1. Försökspersoner mellan 50 och 85 år (inklusive) vid tidpunkten för screeningbesök 1. Försökspersoner 86 till 90 år (inklusive) kan registreras, förutsatt att den medicinska monitorn granskar patientens medicinska tillstånd under screeningprocessen och godkänner registreringen .
2. Demens av mild till måttlig svårighetsgrad, klassificerad enligt MMSE-poäng mellan 14 och 26, inklusive, vid screeningbesök 1.
3. Uppfyller diagnostiska kliniska kriterier för trolig Alzheimers demens enligt National Institute on Aging och Alzheimers Association (NIA-AA) [25].
4. Magnetisk resonanstomografi före besök 3 (baslinje) kompatibel med diagnosen trolig AD.
5. Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography (FDG-PET) hjärnskanning som visar ett mönster som är typiskt för AD enligt central PET-läsare (med områden med glukoshypometabolism i posterior cingulate, temporal, parietal och/eller prefrontal cortices, enligt kriterierna i bildhandboken).
6. Bekräftat APOE-negativ genotypresultat erhållits av centrallaboratoriet före screeningbesök 2 eller dokumenterat före screening.

7. Patienter som tar följande kolinesterashämmare (ChEI): donepezil, galantamin eller rivastigmin; och/eller GV-971, och/eller memantin och/eller andra medel som kan påverka kognition (t.ex. Souvenaid®, NeuroAidTM, Cerefolin®, Gingko biloba, etc) är berättigade till registrering:

   1. Om försökspersonen har tagit sådan medicin(er)/produkter i 3 månader eller mer vid screeningbesök 1.
   2. Om den aktuella doseringsregimen ligger inom det godkända dosintervallet.
   3. Den dagliga dosen har varit oförändrad i minst 6 veckor före screening.
   4. Om dosen inte förväntas ändras under försöksdeltagandet.
   5. Användning av takrin är inte tillåten.
8. Enligt utredarens uppfattning har försökspersonens medicinska tillstånd, förutom demens, varit stabilt i minst 3 månader i följd före screeningbesök 1.
9. Försökspersoner har inte aktiva självmordstankar (svarar "ja" på fråga 4 eller 5, på Columbia-Suicide Severity Rating Scale [C-SSRS]) inom 6 månader före screeningbesök 2 eller besök 3 (baslinje). Dessutom har försökspersoner ingen aktiv historia av självmordsförsök under de senaste 2 åren eller mer än 1 livstids självmordsförsök, och de löper inte heller någon allvarlig suicidalrisk, enligt utredarens åsikt.
10. Försökspersonen kan följa protokolltestning och procedurer under hela försökets längd.
11. Har en fast vårdgivare (försökspersonens vårdgivare förväntas inte ändras under försöket) som är villig att närvara vid alla besök, övervaka försökspersonens efterlevnad av protokollspecificerade procedurer och IP-administration och rapportera om försökspersonens status. Vårdgivare måste, enligt Utredarens uppfattning, ha tillräcklig kontakt med försökspersonen för att kunna utföra de uppgifter som beskrivs ovan.
12. Försökspersonen och vårdgivaren är, enligt utredarens bedömning, skickliga i det språk som försöksbedömningarna ska göras på och har hörsel, syn och fysiska förmågor som är tillräckliga för att utföra bedömningar (korrigerande hjälpmedel tillåts).
13. Försöksperson och vårdgivare måste ge fullständigt skriftligt informerat samtycke innan någon protokollspecificerad procedur utförs; eller om försökspersonen inte kan ge informerat samtycke på grund av kognitiv status, tillhandahållande av informerat samtycke av kognitivt intakt juridiskt godtagbar representant (där detta är i enlighet med lokala lagar, förordningar och policy för etikkommittén).
14. Försökspersonen kan inta oral medicin.
15. Försökspersonen kan tolerera en dos på 5 g trikaprilin (formulerad som 12,5 g AC-SD-03) enligt vaktpostutmaning vid besök 3 (baslinje).

Exklusions kriterier:

1. Aktuell användning eller användning inom 3 månader efter besök 3 (baslinje), av Axona® eller andra MCT-innehållande produkter. Det är tillåtet att använda kokosolja upp till 15 ml (1 matsked) per dag. Användning av MCT-innehållande produkter är inte tillåten vid något tillfälle under provdeltagandet.
2. Användning av andra undersökningsmedel inom 60 dagar före screeningbesök 1.
3. Har en känd allergi eller överkänslighet mot triglycerider.
4. Enligt utredarens åsikt, har förekomst eller historia av en avancerad, svår, progressiv eller instabil sjukdom av någon typ som kan störa effekt- och säkerhetsbedömningar, eller utsätta patienten för risk.
5. Har något medicinskt eller neurologiskt tillstånd, förutom AD, som kan förklara patientens demens (t.ex. strukturell abnormitet, traumatisk hjärnskada, stroke, epilepsi, Parkinsons sjukdom, alkoholrelaterad demens, etc.)
6. Har en modifierad Hachinski Ischemi-poäng högre än (>) 4 vid screeningbesök 2.
7. Har en historia eller kliniska laboratoriebevis på cerebrovaskulär sjukdom (stroke, övergående ischemisk attack, blödning) eller diagnos av möjlig, sannolik eller definitiv vaskulär demens vid screeningbesök 1 i enlighet med National Institute of Neurological Disorders and Stroke kriterier.

8. Hjärn-MR utförd vid screening (före besök 3) (per centralt avläst MR) som visar tecken på något av följande:

   1. Akut, subakut eller kronisk blödning.
   2. Kortikal infarkt (definierad som > 1,5 cm i diameter).
   3. > 1 lakunär infarkt (definierad som < 1,5 cm i diameter).
   4. Ytlig sideros.
   5. Historik av diffus vit substanssjukdom som definieras av en poäng på 3 på den åldersrelaterade vita substansen förändringsskalan [26].
   6. Varje fynd som, enligt utredarens uppfattning, kan vara en bidragande orsak till försökspersonens demens, kan utgöra en risk för försökspersonen, eller kan förhindra en tillfredsställande MR-bedömning för säkerhetsövervakning.
9. Har en historia eller kliniska laboratoriebevis för måttlig kongestiv hjärtsvikt som definieras av New York Heart Association Criteria (klass I till IV).

10. Kliniskt signifikanta EKG-avvikelser vid screeningbesök 2, till exempel:

    1. Bevis på förmaksflimmer på EKG eller historia av förmaksflimmer som för närvarande inte är kontrollerad
    2. QTcF vid > 450 ms hos män eller > 470 ms hos kvinnor, eller låga eller platta T-vågor som gör mätning av QT-intervall opålitlig
11. Har en historia av ny ischemisk eller kongestiv kardiovaskulär händelse inom 3 månader före besök 3 (baslinje).
12. Har en historia av eller pågående allvarlig psykiatrisk sjukdom som schizofreni eller bipolär affektiv sjukdom.
13. Har en läkare-administrerad Patient Health Questionnaire (PHQ)-9-poäng på ≥ 10 eller enligt utredarens uppfattning, depression av en svårighetsgrad som skulle påverka kognitiva bedömningar.
14. Patienter med insulinberoende diabetes.

15. Patienter med okontrollerad hypertoni definieras som:

    1. medelvärde av 3 avläsningar av systoliskt blodtryck [SBP]/diastoliskt blodtryck [DBP] > 165/100 mmHg vid screeningbesök 2 (blodtrycksmätningar som överskrider dessa gränser kan upprepas enligt utredarens motivering, men värdena måste ligga inom de angivna gränserna för att ämnet ska vara berättigat till studien),
    2. eller ihållande SBP/DBP-avläsningar > 180/100 mmHg 3 månader före baslinjen (besök 3, dag 1) som enligt utredarens uppfattning tyder på kronisk okontrollerad hypertoni.
16. Patienter med ortostatisk hypotoni, definierad som en sänkning av >20 mmHg systoliskt blodtryck när de står upprätt från sittande ställning inom 3 minuter, vid screeningbesök 2; testning för ortostatisk hypotoni kan upprepas efter utredarens gottfinnande om det finns anledning att tro att tillståndet är tillfälligt efter att ha åtgärdat den tillfälliga orsaken.

17. Vid screeningbesök 2, kliniskt signifikant:

    1. anemi (hemoglobin < 11 g/dL för män eller < 10 g/dL för kvinnor)
    2. njursjukdom eller njurinsufficiens, inklusive men inte begränsat till ett kreatininvärde på > 1,9 mg/dL (> 170 μmol/L)
    3. Hypotyreos

18. Vid screeningbesök 2, laboratorietestvärden (potentiellt att upprepas efter utredarnas gottfinnande):

    1. ALAT, ASAT, totalt bilirubin eller alkaliskt fosfatas > 2,5 gånger ULN-laboratorieintervallet, eller historia av allvarlig lever- och gallsjukdom (t.ex. hepatit B eller C, eller cirros [Childs-Pugh klasser B/C] utan enzymförhöjning)
    2. Fastande triglycerider > 2,5 gånger ULN
    3. Kolesterol > 240 mg/dL
19. Kliniskt signifikant vitamin B12-brist inom 12 månader före besök 1; försökspersoner på stabil ersättningsterapi under minst 1 månad omedelbart före besök 1 kan dock inkluderas.

20. Följande GI-villkor är uteslutande enligt beskrivningen nedan:

    1. Inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. ulcerös kolit eller Crohns sjukdom), GI-blödning (övre eller nedre), eller magsår; något av dessa villkor är uteslutande, om det har varit aktivt under de senaste 5 åren. Försökspersoner med avlägsen vilande sjukdom, enligt utredarnas gottfinnande (och CER-kommittén) är inte uteslutna.
    2. Patienter med nuvarande eller en historia av (inom de senaste 5 åren) något av följande tillstånd är uteslutna: komplicerad refluxsjukdom (t.ex. Barretts matstrupe, striktur, sår, blödning) eller svår GERD som, enligt utredarens åsikt, är inte välkontrollerad av medicinering.
    3. Irritabel tarm, divertikulär sjukdom (t.ex. divertikulos eller divertikulit) eller kronisk gastrit; något av dessa tillstånd är uteslutande om det har inträffat en akut händelse inom 1 år före screeningbesök 1.
21. Har donerat ≥ 2 enheter blod inom 1 månad före screeningbesök 1.
22. Har en historia av alkohol- eller drogmissbruk inom de 6 månaderna före besök 1 eller har testat positivt på urindrogscreening vid screeningbesök 2.
23. Subjektet eller vårdgivaren är en omedelbar familjemedlem eller anställd på den kliniska webbplatsen, sponsorn eller sponsorns agenter.

24. Har någon pågående eller historia av neoplasm eller malignitet, annat än utskuret eller behandlat basalcellscancer. Följande undantag kan göras efter diskussion med läkaren:

    1. Försökspersoner med cancer i remission mer än 5 år före screening.
    2. Försökspersoner med en historia av utskuret eller behandlat skivepitelcancer i huden.
    3. Försökspersoner med prostatacancer in situ.
25. Försökspersonen har en planerad (eller förväntas ha planerad) sjukhusvistelse och/eller operation under prövningen