Многорегиональное клиническое исследование III фазы (MRCT) трикаприлина при вероятной болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести с дополнительным открытым расширением

Критерии включения:

1. Субъекты в возрасте от 50 до 85 лет (включительно) на момент посещения для скрининга 1. Субъекты в возрасте от 86 до 90 лет (включительно) могут быть зачислены при условии, что медицинский наблюдатель проверяет состояние здоровья субъекта в процессе скрининга и одобряет зачисление. .
2. Деменция легкой и средней степени тяжести, классифицированная по шкале MMSE от 14 до 26 включительно на первом скрининговом визите.
3. Соответствует диагностическим клиническим критериям вероятной деменции болезни Альцгеймера по данным Национального института старения и Ассоциации болезни Альцгеймера (NIA-AA) [25].
4. Магнитно-резонансная томография до визита 3 (исходный уровень), совместимая с диагнозом вероятной БА.
5. Позитронно-эмиссионная томография с фтордезоксиглюкозой (ФДГ-ПЭТ) головного мозга, показывающая картину, типичную для БА, согласно центральному считывателю ПЭТ (с областями гипометаболизма глюкозы в задней части поясной извилины, височной, теменной и/или префронтальной коре, в соответствии с критериями в руководстве по визуализации).
6. Подтвержденный результат отрицательного генотипа АРОЕ, полученный центральной лабораторией до визита для скрининга 2 или задокументированный до скрининга.

7. Субъекты, принимающие следующие ингибиторы холинэстеразы (ChEI): донепезил, галантамин или ривастигмин; и/или GV-971, и/или мемантин, и/или другие агенты, которые могут влиять на когнитивные функции (например, Souvenaid®, NeuroAidTM, Cerefolin®, Gingko biloba и т. д.), имеют право на регистрацию:

   1. Если субъект принимал такие лекарства/продукты в течение 3 месяцев или более на скрининговом визите 1.
   2. Если текущий режим дозирования находится в пределах утвержденного диапазона доз.
   3. Суточная доза оставалась неизменной в течение как минимум 6 недель до скрининга.
   4. Если не ожидается, что доза изменится во время участия в исследовании.
   5. Использование такрина не допускается.
8. По мнению исследователя, состояние здоровья субъекта, за исключением слабоумия, было стабильным в течение по крайней мере 3 месяцев подряд до визита для скрининга 1.
9. У субъектов не было активных суицидальных мыслей (ответы «да» на вопросы 4 или 5 по Колумбийской шкале оценки тяжести суицида [C-SSRS]) в течение 6 месяцев, предшествующих скрининговому визиту 2 или визиту 3 (исходный уровень). Кроме того, у субъектов не было активной истории суицидальных попыток в предыдущие 2 года или более 1 суицидальной попытки в течение жизни, и, по мнению исследователя, они не подвергались серьезному суицидальному риску.
10. Субъект может соблюдать протокол тестирования и процедуры на протяжении всего испытания.
11. Имеет постоянного опекуна (ожидается, что опекун субъекта не изменится во время испытания), который готов присутствовать на всех посещениях, наблюдать за соблюдением субъектом процедур, указанных в протоколе, и администрированием IP, а также сообщать о статусе субъекта. Опекун должен иметь, по мнению Исследователя, достаточно контактов с субъектом, чтобы иметь возможность выполнять обязанности, описанные выше.
12. Субъект и лицо, осуществляющее уход, по мнению исследователя, владеют языком, на котором будут проводиться оценки в ходе испытаний, и обладают слухом, зрением и физическими способностями, достаточными для проведения оценок (допускаются корректирующие средства).
13. Субъект и опекун должны предоставить полное письменное информированное согласие до выполнения любой процедуры, указанной в протоколе; или если субъект не может дать информированное согласие из-за когнитивного статуса, предоставление информированного согласия когнитивно неповрежденным юридически приемлемым представителем (если это соответствует местным законам, постановлениям и политике комитета по этике).
14. Субъект может проглотить пероральное лекарство.
15. Субъект способен переносить дозу трикаприлина 5 г (составленную как 12,5 г AC-SD-03) в соответствии с контрольной дозой при визите 3 (исходный уровень).

Критерий исключения:

1. Текущее использование или использование в течение 3 месяцев после визита 3 (исходный уровень) Axona® или других продуктов, содержащих МСТ. Допускается употребление кокосового масла до 15 мл (1 столовая ложка) в сутки. Использование продуктов, содержащих МСТ, запрещено во время участия в исследовании.
2. Использование любого другого исследуемого агента в течение 60 дней до скринингового визита 1.
3. Имеет известную аллергию или гиперчувствительность к триглицеридам.
4. По мнению исследователя, наличие или наличие в анамнезе прогрессирующего, тяжелого, прогрессирующего или нестабильного заболевания любого типа, которое может помешать оценке эффективности и безопасности или подвергнуть субъекта риску.
5. Имеет какое-либо медицинское или неврологическое заболевание, кроме AD, которое может объяснить деменцию субъекта (например, структурная аномалия, черепно-мозговая травма, инсульт, эпилепсия, болезнь Паркинсона, деменция, связанная с алкоголем, и т. д.)
6. Имеет модифицированную оценку ишемии Хачинского выше (>) 4 на скрининговом визите 2.
7. Имеет анамнез или клинические лабораторные признаки цереброваскулярного заболевания (инсульт, транзиторная ишемическая атака, кровоизлияние) или диагноз возможной, вероятной или достоверной сосудистой деменции на скрининговом визите 1 в соответствии с критериями Национального института неврологических расстройств и инсульта.

8. МРТ головного мозга, выполненная при скрининге (до визита 3) (по результатам централизованного считывания МРТ), которая демонстрирует любое из следующего:

   1. Острые, подострые или хронические кровотечения.
   2. Кортикальный инфаркт (определяется как > 1,5 см в диаметре).
   3. > 1 лакунарного инфаркта (диаметром < 1,5 см).
   4. Поверхностный сидероз.
   5. Диффузное заболевание белого вещества в анамнезе, определяемое 3 баллами по шкале возрастных изменений белого вещества [26].
   6. Любое обнаружение, которое, по мнению исследователя, может быть причиной деменции субъекта, может представлять риск для субъекта или может помешать удовлетворительной оценке МРТ для мониторинга безопасности.
9. Имеются в анамнезе или клинические лабораторные данные об умеренной застойной сердечной недостаточности, определяемой критериями Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (класс I–IV).

10. Клинически значимые отклонения на ЭКГ во время скринингового визита 2, например:

    1. Признаки мерцательной аритмии на ЭКГ или наличие в анамнезе мерцательной аритмии, которая в настоящее время не контролируется
    2. QTcF > 450 мс у мужчин или > 470 мс у женщин, или низкие или плоские зубцы T, делающие измерение интервала QT ненадежным
11. Имеет в анамнезе новое ишемическое или застойное сердечно-сосудистое событие в течение 3 месяцев до визита 3 (исходный уровень).
12. Имеет в анамнезе или в настоящее время серьезные психические заболевания, такие как шизофрения или биполярное аффективное расстройство.
13. Имеет балл ≥ 10 по заполненному врачом опроснику здоровья пациента (PHQ)-9 или, по мнению исследователя, депрессию такой степени тяжести, которая может повлиять на когнитивные оценки.
14. Субъекты с инсулинозависимым диабетом.

15. Субъекты с неконтролируемой гипертензией определяются как:

    1. среднее из 3 показаний систолического артериального давления [САД]/диастолического артериального давления [ДАД] > 165/100 мм рт. ст. во время скринингового визита 2 (измерения артериального давления, превышающие эти пределы, могут быть повторены с разрешения исследователя, но значения должны быть в указанных пределах) для того, чтобы субъект имел право на участие в исследовании),
    2. или постоянные показатели САД/ДАД > 180/100 мм рт. ст. за 3 месяца до исходного уровня (посещение 3, день 1), которые, по мнению исследователя, указывают на хроническую неконтролируемую гипертензию.
16. Субъекты с ортостатической гипотензией, определяемой как падение систолического артериального давления более чем на 20 мм рт. ст. при вставании из положения сидя в течение 3 минут во время скринингового визита 2; тестирование на ортостатическую гипотензию может быть повторено по усмотрению исследователя, если есть основания полагать, что состояние является временным после устранения временной причины.

17. При скрининговом визите 2 клинически значимые:

    1. анемия (гемоглобин < 11 г/дл для мужчин или < 10 г/дл для женщин)
    2. почечная недостаточность или заболевание, включая, помимо прочего, уровень креатинина > 1,9 мг/дл (> 170 мкмоль/л)
    3. гипотиреоз

18. Во время скринингового визита 2 значения лабораторных тестов (можно повторить по усмотрению исследователя):

    1. АЛТ, АСТ, общий билирубин или щелочная фосфатаза более чем в 2,5 раза превышают лабораторный диапазон ВГН или тяжелые заболевания гепатобилиарной системы в анамнезе (например, гепатит В или С или цирроз печени [классы Чайлдс-Пью B/C] без повышения активности ферментов)
    2. Триглицериды натощак > 2,5 раза выше ВГН
    3. Холестерин > 240 мг/дл
19. Клинически значимый дефицит витамина B12 в течение 12 месяцев до визита 1; однако могут быть включены субъекты, получающие стабильную заместительную терапию в течение как минимум 1 месяца непосредственно перед визитом 1.

20. Следующие состояния желудочно-кишечного тракта являются исключительными, как описано ниже:

    1. Воспалительное заболевание кишечника (например, язвенный колит или болезнь Крона), желудочно-кишечное кровотечение (верхнее или нижнее) или язвенная болезнь; любое из этих состояний является исключительным, если оно активно в течение последних 5 лет. Субъекты с отдаленным латентным заболеванием, по усмотрению исследователей (и комитета CER), не исключаются.
    2. Субъекты с текущими или в анамнезе (в течение последних 5 лет) любым из следующих состояний исключаются: осложненная рефлюксная болезнь (например, пищевод Барретта, стриктура, язва, кровотечение) или тяжелая ГЭРБ, которая, по мнению исследователя, плохо контролируется медикаментами.
    3. Синдром раздраженного кишечника, дивертикулярная болезнь (например, дивертикулез или дивертикулит) или хронический гастрит; любое из этих состояний является исключением, если в течение 1 года до визита для скрининга 1 имело место острое событие.
21. Сдал ≥ 2 единиц крови в течение 1 месяца до визита для скрининга 1.
22. Имеет историю злоупотребления алкоголем или наркотиками в течение 6 месяцев до визита 1 или положительный результат анализа мочи на наркотики во время скринингового визита 2.
23. Субъект или опекун является ближайшим родственником или сотрудником клинического центра, Спонсором или агентами Спонсора.

24. Имеются какие-либо новообразования или злокачественные новообразования в настоящее время или в анамнезе, кроме иссеченной или пролеченной базально-клеточной карциномы. Следующие исключения могут быть сделаны после обсуждения с медицинским монитором:

    1. Субъекты с раком в стадии ремиссии более чем за 5 лет до скрининга.
    2. Субъекты с иссеченной или пролеченной плоскоклеточной карциномой кожи в анамнезе.
    3. Субъекты с раком простаты in situ.
25. Субъект имеет запланированную (или ожидается запланированную) госпитализацию и/или операцию во время исследования.