En fase III multiregional klinisk studie (MRCT) av trikaprilin ved mild til moderat alvorlig sannsynlig Alzheimers sykdom med valgfri åpen etikettforlengelse

Inklusjonskriterier:

1. Forsøkspersoner mellom 50 og 85 år (inklusive) på tidspunktet for screeningbesøk 1. Forsøkspersoner 86 til 90 år (inklusive) kan meldes inn, forutsatt at den medisinske monitoren vurderer pasientens medisinske tilstand under screeningsprosessen og godkjenner påmelding .
2. Demens av mild til moderat alvorlighetsgrad, klassifisert etter MMSE-score mellom 14 og 26, inklusive, ved screeningbesøk 1.
3. Oppfyller diagnostiske kliniske kriterier for sannsynlig Alzheimers demens ifølge National Institute on Aging og Alzheimers Association (NIA-AA) [25].
4. Magnetisk resonansavbildning før besøk 3 (Baseline) kompatibel med en diagnose av sannsynlig AD.
5. Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography (FDG-PET) hjerneskanning som viser et mønster som er typisk for AD i henhold til sentral PET-leser (med områder med glukosehypometabolisme i posterior cingulate, temporale, parietale og/eller prefrontale cortex, i henhold til kriteriene i bildehåndboken).
6. Bekreftet APOE-negativ genotyperesultat oppnådd av sentrallaboratoriet før screeningbesøk 2 eller dokumentert før screening.

7. Personer som tar følgende kolinesterasehemmere (ChEI): donepezil, galantamin eller rivastigmin; og/eller GV-971, og/eller memantin og/eller andre midler som kan påvirke kognisjon (f.eks. Souvenaid®, NeuroAidTM, Cerefolin®, Gingko biloba, osv.) er kvalifisert for påmelding:

   1. Hvis forsøkspersonen har tatt slike medisin(er)/produkter i 3 måneder eller mer ved screeningbesøk 1.
   2. Hvis gjeldende doseringsregime er innenfor det godkjente doseområdet.
   3. Den daglige dosen har vært uendret i minst 6 uker før screening.
   4. Hvis dosen ikke forventes å endres under forsøksdeltakelse.
   5. Bruk av takrin er ikke tillatt.
8. Etter etterforskerens oppfatning har forsøkspersonens medisinske tilstand, bortsett fra demens, vært stabil i minst 3 måneder på rad før screeningbesøk 1.
9. Forsøkspersonene har ikke aktive selvmordstanker (svarer "ja" på spørsmål 4 eller 5, på Columbia-Suicide Severity Rating Scale [C-SSRS]) innen 6 måneder før screeningbesøk 2 eller besøk 3 (grunnlinje). I tillegg har forsøkspersoner ingen aktiv historie med selvmordsforsøk de siste 2 årene eller mer enn 1 livstids selvmordsforsøk, og de er heller ikke i alvorlig selvmordsrisiko, etter etterforskerens oppfatning.
10. Forsøkspersonen er i stand til å overholde protokolltesting og prosedyrer for hele forsøkets lengde.
11. Har en fast omsorgsperson (forsøkspersonens omsorgsperson forventes ikke å endre seg under utprøvingen) som er villig til å delta på alle besøk, overvåke forsøkspersonens etterlevelse av protokollspesifiserte prosedyrer og IP-administrasjon, og rapportere om forsøkspersonens status. Omsorgsperson må etter Utforskerens oppfatning ha nok kontakt med forsøkspersonen til å kunne utføre oppgavene beskrevet ovenfor.
12. Forsøkspersonen og omsorgspersonen er, etter etterforskerens vurdering, dyktige i språket som prøvevurderingene skal gjennomføres på, og har hørsel, syn og fysiske evner tilstrekkelig til å utføre vurderinger (korrigerende hjelpemidler tillatt).
13. Subjektet og omsorgspersonen må gi fullstendig skriftlig informert samtykke før utførelse av en protokollspesifisert prosedyre; eller hvis subjektet ikke er i stand til å gi informert samtykke på grunn av kognitiv status, gitt informert samtykke fra kognitivt intakt juridisk akseptabel representant (der dette er i samsvar med lokale lover, forskrifter og retningslinjer for etikkkomiteen).
14. Personen er i stand til å innta orale medisiner.
15. Forsøkspersonen er i stand til å tolerere en dose på 5 g trikaprilin (formulert som 12,5 g AC-SD-03) i henhold til vaktpostdoseutfordring ved besøk 3 (grunnlinje).

Ekskluderingskriterier:

1. Gjeldende bruk eller bruk innen 3 måneder etter besøk 3 (grunnlinje), av Axona® eller andre MCT-holdige produkter. Bruk av kokosolje opp til 15 ml (1 spiseskje) per dag er tillatt. Bruk av MCT-holdige produkter er ikke tillatt på noe tidspunkt under prøvedeltakelse.
2. Bruk av andre undersøkelsesmidler innen 60 dager før screeningbesøk 1.
3. Har en kjent allergi eller overfølsomhet overfor triglyserider.
4. Etter etterforskerens oppfatning, har tilstedeværelse eller historie med en avansert, alvorlig, progressiv eller ustabil sykdom av enhver type som kan forstyrre effekt- og sikkerhetsvurderinger, eller sette personen i fare.
5. Har noen medisinsk eller nevrologisk tilstand, bortsett fra AD, som kan forklare personens demens (f.eks. strukturell abnormitet, traumatisk hjerneskade, hjerneslag, epilepsi, Parkinsons sykdom, alkoholrelatert demens, etc.)
6. Har en modifisert Hachinski Ischemi-score høyere enn (>) 4 ved screeningbesøk 2.
7. Har en historie eller kliniske laboratoriebevis for cerebrovaskulær sykdom (slag, forbigående iskemisk angrep, blødning), eller diagnose av mulig, sannsynlig eller sikker vaskulær demens ved screeningbesøk 1 i henhold til National Institute of Neurological Disorders and Stroke-kriterier.

8. Hjerne-MR utført ved screening (før besøk 3) (per sentralt avlest MR) som viser tegn på noe av følgende:

   1. Akutt, subakutt eller kronisk blødning.
   2. Kortikalt infarkt (definert som > 1,5 cm i diameter).
   3. > 1 lakunært infarkt (definert som < 1,5 cm i diameter).
   4. Overfladisk siderose.
   5. Anamnese med diffus hvit substans sykdom som definert av en skåre på 3 på den aldersrelaterte endringsskalaen for hvit substans [26].
   6. Ethvert funn som, etter etterforskerens oppfatning, kan være en medvirkende årsak til forsøkspersonens demens, kan utgjøre en risiko for forsøkspersonen, eller kan forhindre en tilfredsstillende MR-vurdering for sikkerhetsovervåking.
9. Har en historie eller kliniske laboratoriebevis for moderat kongestiv hjertesvikt definert av New York Heart Association Criteria (klasse I til IV).

10. Klinisk signifikante EKG-avvik ved screeningbesøk 2, for eksempel:

    1. Bevis på atrieflimmer på EKG eller historie med atrieflimmer som foreløpig ikke er kontrollert
    2. QTcF ved > 450 ms hos menn eller > 470 ms hos kvinner, eller lave eller flate T-bølger som gjør måling av QT-intervall upålitelig
11. Har en historie med ny iskemisk eller kongestiv kardiovaskulær hendelse innen 3 måneder før besøk 3 (grunnlinje).
12. Har en historie med eller nåværende alvorlig psykiatrisk sykdom som schizofreni eller bipolar affektiv lidelse.
13. Har et pasienthelsespørreskjema (PHQ)-9-score på ≥ 10 eller etter etterforskerens oppfatning, depresjon av en alvorlighetsgrad som vil påvirke kognitive vurderinger.
14. Personer med insulinavhengig diabetes.

15. Personer med ukontrollert hypertensjon definert som:

    1. gjennomsnitt av 3 målinger av systolisk blodtrykk [SBP]/diastolisk blodtrykk [DBP] > 165/100 mmHg ved screeningbesøk 2 (blodtrykksmålinger som overskrider disse grensene kan gjentas som berettiget av etterforskeren, men verdiene må være innenfor de angitte grensene for at emnet skal være kvalifisert for studiet),
    2. eller vedvarende SBP/DBP-avlesninger > 180/100 mmHg 3 måneder før baseline (besøk 3, dag 1) som etter etterforskerens oppfatning indikerer kronisk ukontrollert hypertensjon.
16. Personer med ortostatisk hypotensjon, definert som et fall på >20 mmHg systolisk blodtrykk når de står oppreist fra sittende stilling innen 3 minutter, ved screeningbesøk 2; testing for ortostatisk hypotensjon kan gjentas etter etterforskerens skjønn hvis det er grunn til å tro at tilstanden er forbigående etter å ha adressert den midlertidige årsaken.

17. Ved screeningbesøk 2, klinisk signifikant:

    1. anemi (hemoglobin < 11 g/dL for menn eller < 10 g/dL for kvinner)
    2. nyresykdom eller -insuffisiens, inkludert men ikke begrenset til en kreatininverdi på > 1,9 mg/dL (> 170 μmol/L)
    3. hypotyreose

18. Ved screeningbesøk 2, laboratorietestverdier (potensial for gjentakelse etter etterforskernes skjønn):

    1. ALAT, ASAT, total bilirubin eller alkalisk fosfatase > 2,5 ganger ULN laboratorieområde, eller historie med alvorlig hepatogbiliær sykdom (f.eks. hepatitt B eller C, eller skrumplever [Childs-Pugh klasse B/C] uten enzymforhøyelse)
    2. Fastende triglyserider > 2,5 ganger ULN
    3. Kolesterol > 240 mg/dL
19. Klinisk signifikant vitamin B12-mangel innen 12 måneder før besøk 1; forsøkspersoner på stabil erstatningsterapi i minimum 1 måned umiddelbart før besøk 1 kan imidlertid inkluderes.

20. Følgende GI-tilstander er ekskluderende som beskrevet nedenfor:

    1. Inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. ulcerøs kolitt eller Crohns sykdom), GI-blødning (øvre eller nedre), eller magesårsykdom; noen av disse betingelsene er ekskluderende hvis de har vært aktive i løpet av de siste 5 årene. Personer med ekstern hvilende sykdom, etter etterforskernes skjønn (og CER-komiteen) er ikke ekskludert.
    2. Personer med nåværende eller tidligere (innen de siste 5 årene) noen av følgende tilstander er ekskludert: komplisert reflukssykdom (f.eks. Barretts øsofagus, striktur, sår, blødning) eller alvorlig GERD som, etter etterforskerens oppfatning, er ikke godt kontrollert av medisiner.
    3. Irritabel tarmsyndrom, divertikkelsykdom (f.eks. divertikulose eller divertikulitt), eller kronisk gastritt; noen av disse forholdene er ekskluderende hvis det har vært en akutt hendelse innen 1 år før screeningbesøk 1.
21. Har donert ≥ 2 enheter blod i løpet av 1 måned før screeningbesøk 1.
22. Har en historie med alkohol- eller narkotikamisbruk i løpet av de 6 månedene før besøk 1 eller har testet positivt ved undersøkelse av urinmedisin ved screeningbesøk 2.
23. Subjektet eller omsorgspersonen er et umiddelbar familiemedlem eller ansatt på det kliniske nettstedet, sponsoren eller sponsorens agenter.

24. Har noen nåværende eller historie med neoplasma eller malignitet, annet enn utskåret eller behandlet basalcellekarsinom. Følgende unntak kan gjøres etter diskusjon med medisinsk monitor:

    1. Personer med kreft i remisjon mer enn 5 år før screening.
    2. Personer med en historie med utskåret eller behandlet plateepitelkarsinom i huden.
    3. Personer med prostatakreft in situ.
25. Forsøkspersonen har en planlagt (eller forventes å ha planlagt) sykehusinnleggelse og/eller operasjon under utprøvingen