Een Fase III Multi Regional Clinical Trial (MRCT) van Tricaprilin bij milde tot matig ernstige waarschijnlijke ziekte van Alzheimer met optionele open-label extensie

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen tussen de 50 en 85 jaar (inclusief) op het moment van screeningbezoek 1. Proefpersonen van 86 tot en met 90 jaar kunnen worden ingeschreven, op voorwaarde dat de medische monitor de medische toestand van de proefpersoon tijdens het screeningproces beoordeelt en de inschrijving goedkeurt .
2. Dementie van lichte tot matige ernst, geclassificeerd volgens MMSE-score tussen 14 en 26, bij screeningsbezoek 1.
3. Voldoet aan diagnostische klinische criteria van waarschijnlijke Alzheimer-dementie volgens het National Institute on Aging en de Alzheimer's Association (NIA-AA) [25].
4. Beeldvorming met magnetische resonantie voorafgaand aan bezoek 3 (basislijn) compatibel met een diagnose van waarschijnlijke AD.
5. Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography (FDG-PET) hersenscan die een patroon laat zien dat typisch is voor AD volgens de centrale PET-lezer (met gebieden met glucose-hypometabolisme in posterieure cingulate, temporale, pariëtale en/of prefrontale cortices, volgens de criteria in de beeldvormingshandleiding).
6. Bevestigd APOE-negatief genotyperesultaat verkregen door het centrale laboratorium voorafgaand aan screeningbezoek 2 of gedocumenteerd voorafgaand aan screening.

7. Proefpersonen die de volgende cholinesteraseremmers (ChEI) gebruiken: donepezil, galantamine of rivastigmine; en/of GV-971, en/of memantine en/of andere middelen die van invloed kunnen zijn op de cognitie (bijv. Souvenaid®, NeuroAidTM, Cerefolin®, Gingko biloba, enz.) komen in aanmerking voor inschrijving:

   1. Als de proefpersoon dergelijke medicatie(s)/producten gedurende 3 maanden of langer heeft gebruikt bij screeningsbezoek 1.
   2. Als het huidige doseringsregime binnen het goedgekeurde doseringsbereik valt.
   3. De dagelijkse dosis is gedurende ten minste 6 weken voorafgaand aan de screening ongewijzigd gebleven.
   4. Als de dosis naar verwachting niet zal veranderen tijdens deelname aan de studie.
   5. Tacrine gebruik is niet toegestaan.
8. Naar de mening van de onderzoeker is de medische toestand van de proefpersoon, met uitzondering van dementie, stabiel gedurende ten minste 3 opeenvolgende maanden voorafgaand aan screeningsbezoek 1.
9. Proefpersonen hebben geen actieve zelfmoordgedachten (antwoorden 'ja' op vraag 4 of 5, op de Columbia-Suicide Severity Rating Scale [C-SSRS]) binnen 6 maanden voorafgaand aan screeningsbezoek 2 of bezoek 3 (basislijn). Bovendien hebben proefpersonen geen actieve voorgeschiedenis van zelfmoordpogingen in de afgelopen 2 jaar of meer dan 1 zelfmoordpoging in hun leven, noch lopen ze een ernstig risico op zelfmoord, naar de mening van de onderzoeker.
10. De proefpersoon kan gedurende de gehele duur van het onderzoek voldoen aan protocoltesten en procedures.
11. Heeft een vaste verzorger (er wordt niet verwacht dat de verzorger van de proefpersoon tijdens het onderzoek verandert) die bereid is om alle bezoeken bij te wonen, toezicht te houden op de naleving door de proefpersoon van de in het protocol gespecificeerde procedures en IP-administratie, en verslag uit te brengen over de status van de proefpersoon. Zorgverlener moet naar het oordeel van de Onderzoeker voldoende contact hebben met de proefpersoon om de hierboven beschreven taken te kunnen uitvoeren.
12. De proefpersoon en de verzorger zijn, naar het oordeel van de onderzoeker, bekwaam in de taal waarin de proefbeoordelingen zullen worden voltooid, en hebben voldoende gehoor, gezichtsvermogen en fysieke capaciteiten om beoordelingen uit te voeren (corrigerende hulpmiddelen zijn toegestaan).
13. Proefpersoon en verzorger moeten volledige schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan de uitvoering van een in het protocol gespecificeerde procedure; of als proefpersoon vanwege cognitieve status geen geïnformeerde toestemming kan geven, verlening van geïnformeerde toestemming door cognitief intacte wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger (indien dit in overeenstemming is met lokale wetten, voorschriften en het beleid van de ethische commissie).
14. Proefpersoon kan orale medicatie innemen.
15. Proefpersoon kan een dosis van 5 g tricapriline verdragen (geformuleerd als 12,5 g AC-SD-03) volgens de prikkeldosisprovocatie bij bezoek 3 (basislijn).

Uitsluitingscriteria:

1. Huidig ​​gebruik of gebruik binnen 3 maanden na Bezoek 3 (Baseline), van Axona® of andere MCT-bevattende producten. Gebruik van kokosolie tot 15 ml (1 eetlepel) per dag is toegestaan. Gebruik van MCT-bevattende producten is op geen enkel moment toegestaan ​​tijdens deelname aan de proef.
2. Gebruik van een ander onderzoeksmiddel binnen 60 dagen voorafgaand aan screeningsbezoek 1.
3. Heeft een bekende allergie of overgevoeligheid voor triglyceriden.
4. Heeft naar de mening van de onderzoeker de aanwezigheid of geschiedenis van een gevorderde, ernstige, progressieve of onstabiele ziekte van welk type dan ook die de beoordelingen van werkzaamheid en veiligheid zou kunnen verstoren of de proefpersoon in gevaar zou kunnen brengen.
5. Heeft een medische of neurologische aandoening, anders dan AD, die de dementie van de patiënt zou kunnen verklaren (bijv. structurele afwijking, traumatisch hersenletsel, beroerte, epilepsie, de ziekte van Parkinson, aan alcohol gerelateerde dementie, enz.)
6. Heeft een gemodificeerde Hachinski Ischemie-score groter dan (>) 4 bij screeningsbezoek 2.
7. Heeft een voorgeschiedenis of klinisch laboratoriumbewijs van cerebrovasculaire ziekte (beroerte, voorbijgaande ischemische aanval, bloeding), of diagnose van mogelijke, waarschijnlijke of definitieve vasculaire dementie bij screeningbezoek 1 in overeenstemming met de criteria van het National Institute of Neurological Disorders and Stroke.

8. Hersen-MRI uitgevoerd bij screening (vóór bezoek 3) (per centraal gelezen MRI) die bewijs vertoont van een van de volgende:

   1. Acute, subacute of chronische bloeding.
   2. Corticaal infarct (gedefinieerd als > 1,5 cm in diameter).
   3. > 1 lacunair infarct (gedefinieerd als < 1,5 cm in diameter).
   4. Oppervlakkige siderose.
   5. Geschiedenis van diffuse wittestofziekte zoals gedefinieerd door een score van 3 op de leeftijdsgebonden wittestofveranderingsschaal [26].
   6. Elke bevinding die, naar de mening van de onderzoeker, een bijdragende oorzaak kan zijn van de dementie van de proefpersoon, een risico kan vormen voor de proefpersoon of een bevredigende MRI-beoordeling voor veiligheidsbewaking kan verhinderen.
9. Heeft een geschiedenis of klinisch laboratoriumbewijs van matig congestief hartfalen gedefinieerd door de New York Heart Association Criteria (Klasse I tot IV).

10. Klinisch significante ECG-afwijkingen bij screeningsbezoek 2, bijvoorbeeld:

    1. Bewijs van atriumfibrilleren op ECG of voorgeschiedenis van atriumfibrilleren dat momenteel niet onder controle is
    2. QTcF bij > 450 ms bij mannen of > 470 ms bij vrouwen, of lage of vlakke T-golven waardoor de meting van het QT-interval onbetrouwbaar wordt
11. Heeft een voorgeschiedenis van nieuwe ischemische of congestieve cardiovasculaire voorvallen binnen de 3 maanden voorafgaand aan bezoek 3 (basislijn).
12. Heeft een voorgeschiedenis van of huidige ernstige psychiatrische ziekte zoals schizofrenie of bipolaire affectieve stoornis.
13. Heeft een door de arts afgenomen Patient Health Questionnaire (PHQ)-9-score van ≥ 10 of, naar de mening van de onderzoeker, een depressie van een ernst die cognitieve beoordelingen zou beïnvloeden.
14. Proefpersonen met insulineafhankelijke diabetes.

15. Proefpersonen met ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als:

    1. gemiddelde van 3 systolische bloeddruk [SBP]/diastolische bloeddruk [DBP] metingen > 165/100 mmHg bij screeningbezoek 2 (bloeddrukmetingen die deze limieten overschrijden, kunnen worden herhaald zoals gerechtvaardigd door de onderzoeker, maar de waarden moeten binnen de gespecificeerde limieten vallen om de proefpersoon in aanmerking te laten komen voor het onderzoek),
    2. of aanhoudende SBP/DBP-waarden > 180/100 mmHg 3 maanden voorafgaand aan Baseline (bezoek 3, dag 1) die naar de mening van de onderzoeker indicatief zijn voor chronische ongecontroleerde hypertensie.
16. Proefpersonen met orthostatische hypotensie, gedefinieerd als een daling van >20 mmHg systolische bloeddruk bij rechtop gaan zitten vanuit een zittende positie binnen 3 minuten, tijdens screeningbezoek 2; het testen op orthostatische hypotensie kan naar goeddunken van de onderzoeker worden herhaald als er reden is om aan te nemen dat de aandoening tijdelijk is nadat de tijdelijke oorzaak is aangepakt.

17. Bij screeningbezoek 2, klinisch significant:

    1. bloedarmoede (hemoglobine < 11 g/dl voor mannen of < 10 g/dl voor vrouwen)
    2. nierziekte of -insufficiëntie, inclusief maar niet beperkt tot een creatininewaarde van > 1,9 mg/dl (> 170 μmol/l)
    3. hypothyreoïdie

18. Bij screeningbezoek 2, laboratoriumtestwaarden (mogelijk te herhalen naar goeddunken van de onderzoeker):

    1. ALAT, ASAT, totaal bilirubine of alkalische fosfatase > 2,5 keer het ULN-laboratoriumbereik, of een voorgeschiedenis van ernstige lever- en galziekte (bijv. hepatitis B of C, of ​​cirrose [Childs-Pugh-klassen B/C] zonder enzymverhoging)
    2. Nuchtere triglyceriden > 2,5 keer de ULN
    3. Cholesterol > 240 mg/dL
19. Klinisch significant vitamine B12-tekort binnen 12 maanden voorafgaand aan bezoek 1; proefpersonen die gedurende minimaal 1 maand onmiddellijk voorafgaand aan bezoek 1 een stabiele vervangende therapie ondergaan, kunnen echter worden opgenomen.

20. De volgende GI-voorwaarden zijn exclusief, zoals hieronder beschreven:

    1. Inflammatoire darmaandoening (bijv. Colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn), gastro-intestinale bloeding (bovenste of onderste) of maagzweer; al deze voorwaarden zijn exclusief, indien actief in de afgelopen 5 jaar. Proefpersonen met een afgelegen stille ziekte, naar goeddunken van de onderzoekers (en de CER-commissie), worden niet uitgesloten.
    2. Proefpersonen met huidige of een voorgeschiedenis van (in de afgelopen 5 jaar) een van de volgende aandoeningen zijn uitgesloten: gecompliceerde refluxziekte (bijv. Barrett-slokdarm, vernauwing, zweer, bloeding), of ernstige GORZ die, naar de mening van de onderzoeker, niet goed onder controle is met medicatie.
    3. prikkelbaredarmsyndroom, divertikelziekte (bijv. diverticulose of diverticulitis) of chronische gastritis; een van deze voorwaarden is uitsluitend als er binnen 1 jaar voorafgaand aan Screeningsbezoek 1 een acuut voorval heeft plaatsgevonden.
21. Heeft ≥ 2 eenheden bloed gedoneerd binnen de 1 maand voorafgaand aan screeningsbezoek 1.
22. Heeft een voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik binnen de 6 maanden voorafgaand aan bezoek 1 of is positief getest bij screening op urine bij screeningbezoek 2.
23. Proefpersoon of verzorger is een direct familielid of werknemer van de klinische locatie, sponsor of van de vertegenwoordigers van de sponsor.

24. Heeft huidig ​​of in het verleden neoplasma of maligniteit, anders dan weggesneden of behandeld basaalcelcarcinoom. Na overleg met de Medische Monitor kunnen de volgende uitzonderingen worden gemaakt:

    1. Proefpersonen met kanker in remissie meer dan 5 jaar voorafgaand aan de screening.
    2. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van weggesneden of behandeld plaveiselcarcinoom van de huid.
    3. Onderwerpen met prostaatkanker in situ.
25. Proefpersoon heeft een geplande (of zal naar verwachting geplande) ziekenhuisopname en/of operatie tijdens het onderzoek