Eine multiregionale klinische Phase-III-Studie (MRCT) mit Tricaprilin bei leichter bis mittelschwerer wahrscheinlicher Alzheimer-Krankheit mit optionaler Open-Label-Verlängerung

Einschlusskriterien:

1. Probanden im Alter zwischen 50 und 85 (einschließlich) zum Zeitpunkt des Screening-Besuchs 1. Probanden im Alter von 86 bis 90 Jahren (einschließlich) können eingeschrieben werden, vorausgesetzt, dass der medizinische Monitor den Gesundheitszustand des Probanden während des Screening-Prozesses überprüft und die Einschreibung genehmigt .
2. Demenz mit leichtem bis mittlerem Schweregrad, klassifiziert nach MMSE-Score zwischen 14 und 26, einschließlich, bei Screening-Besuch 1.
3. Erfüllt die diagnostischen klinischen Kriterien einer wahrscheinlichen Alzheimer-Demenz gemäß dem National Institute on Aging und der Alzheimer's Association (NIA-AA) [25].
4. Magnetresonanztomographie vor Besuch 3 (Basislinie), kompatibel mit einer Diagnose von wahrscheinlicher AD.
5. Fluordeoxyglucose-Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET)-Gehirnscan, der ein für AD typisches Muster gemäß zentralem PET-Lesegerät zeigt (mit Bereichen des Glukose-Hypometabolismus im hinteren cingulären, temporalen, parietalen und/oder präfrontalen Kortex, gemäß den Kriterien im Bildgebungshandbuch).
6. Bestätigtes APOE-negatives Genotypergebnis, das vom Zentrallabor vor dem Screening-Besuch 2 erhalten oder vor dem Screening dokumentiert wurde.

7. Patienten, die die folgenden Cholinesterasehemmer (ChEI) einnehmen: Donepezil, Galantamin oder Rivastigmin; und/oder GV-971 und/oder Memantin und/oder andere Wirkstoffe, die die Kognition beeinträchtigen können (z. B. Souvenaid®, NeuroAidTM, Cerefolin®, Gingko biloba usw.) sind für die Aufnahme geeignet:

   1. Wenn der Proband solche Medikamente/Produkte bei Screening-Besuch 1 mindestens 3 Monate lang eingenommen hat.
   2. Wenn das aktuelle Dosierungsschema innerhalb des zugelassenen Dosisbereichs liegt.
   3. Die Tagesdosis ist für mindestens 6 Wochen vor dem Screening unverändert geblieben.
   4. Wenn sich die Dosis während der Studienteilnahme voraussichtlich nicht ändert.
   5. Die Verwendung von Tacrin ist nicht erlaubt.
8. Nach Ansicht des Ermittlers war der Gesundheitszustand des Probanden mit Ausnahme von Demenz für mindestens 3 aufeinanderfolgende Monate vor dem Screening-Besuch 1 stabil.
9. Die Probanden haben innerhalb von 6 Monaten vor Screening-Besuch 2 oder Besuch 3 (Basislinie) keine aktiven Selbstmordgedanken (Antworten auf „Ja“ auf Fragen 4 oder 5 auf der Columbia-Suicide Severity Rating Scale [C-SSRS]). Darüber hinaus hatten die Probanden in den letzten 2 Jahren keinen aktiven Suizidversuch oder mehr als 1 lebenslangen Suizidversuch, noch sind sie nach Ansicht des Ermittlers einem ernsthaften Suizidrisiko ausgesetzt.
10. Der Proband ist in der Lage, die Protokolltests und -verfahren für die gesamte Dauer der Studie einzuhalten.
11. Hat eine ständige Pflegekraft (es wird nicht erwartet, dass sich die Pflegekraft des Probanden während der Studie ändert), die bereit ist, an allen Besuchen teilzunehmen, die Einhaltung der protokollspezifischen Verfahren und der IP-Verwaltung durch den Probanden zu überwachen und über den Status des Probanden zu berichten. Die Pflegekraft muss nach Ansicht des Ermittlers ausreichend Kontakt mit dem Probanden haben, um die oben beschriebenen Aufgaben erfüllen zu können.
12. Der Proband und die Betreuungsperson beherrschen nach Einschätzung des Prüfarztes die Sprache, in der die Studienbewertungen durchgeführt werden, und verfügen über ausreichende Hör-, Seh- und körperliche Fähigkeiten, um die Bewertungen durchzuführen (Korrekturhilfen erlaubt).
13. Der Proband und die Pflegekraft müssen vor der Durchführung eines protokollspezifischen Verfahrens eine vollständige schriftliche Einwilligung nach Aufklärung erteilen; oder wenn der Proband aufgrund seines kognitiven Status nicht in der Lage ist, eine informierte Einwilligung zu erteilen, Bereitstellung einer informierten Einwilligung durch einen kognitiv intakten, rechtlich akzeptablen Vertreter (sofern dies in Übereinstimmung mit den örtlichen Gesetzen, Vorschriften und den Richtlinien der Ethikkommission steht).
14. Das Subjekt ist in der Lage, orale Medikamente einzunehmen.
15. Das Subjekt ist in der Lage, eine Dosis von 5 g Tricaprilin (formuliert als 12,5 g AC-SD-03) gemäß der Sentinel-Dosis-Herausforderung bei Besuch 3 (Basislinie) zu tolerieren.

Ausschlusskriterien:

1. Aktuelle Verwendung oder Verwendung innerhalb von 3 Monaten nach Besuch 3 (Baseline) von Axona® oder anderen MCT-haltigen Produkten. Die Verwendung von Kokosnussöl bis zu 15 ml (1 Esslöffel) pro Tag ist erlaubt. Die Verwendung von MCT-haltigen Produkten ist zu keinem Zeitpunkt während der Studienteilnahme erlaubt.
2. Verwendung eines anderen Prüfmittels innerhalb von 60 Tagen vor Screening-Besuch 1.
3. Hat eine bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Triglyceride.
4. Nach Ansicht des Ermittlers hat das Vorhandensein oder die Vorgeschichte einer fortgeschrittenen, schweren, fortschreitenden oder instabilen Krankheit jeglicher Art, die Wirksamkeits- und Sicherheitsbewertungen beeinträchtigen oder das Subjekt gefährden könnte.
5. Hat einen anderen medizinischen oder neurologischen Zustand als AD, der die Demenz des Probanden erklären könnte (z. B. strukturelle Anomalie, traumatische Hirnverletzung, Schlaganfall, Epilepsie, Parkinson-Krankheit, alkoholbedingte Demenz usw.)
6. Hat einen modifizierten Hachinski-Ischämie-Score von mehr als (>) 4 beim Screening-Besuch 2.
7. Hat eine Vorgeschichte oder klinische Laboranzeichen einer zerebrovaskulären Erkrankung (Schlaganfall, vorübergehende ischämische Attacke, Blutung) oder Diagnose einer möglichen, wahrscheinlichen oder definitiven vaskulären Demenz bei Screening-Besuch 1 gemäß den Kriterien des National Institute of Neurological Disorders and Stroke.

8. Gehirn-MRT, durchgeführt beim Screening (vor Besuch 3) (per zentral abgelesenem MRT), das Anzeichen für eines der folgenden zeigt:

   1. Akute, subakute oder chronische Blutung.
   2. Kortikaler Infarkt (definiert als > 1,5 cm Durchmesser).
   3. > 1 lakunärer Infarkt (definiert als < 1,5 cm Durchmesser).
   4. Oberflächliche Siderose.
   5. Vorgeschichte einer diffusen Erkrankung der weißen Substanz, definiert durch eine Punktzahl von 3 auf der Skala der altersbedingten Veränderungen der weißen Substanz [26].
   6. Jeder Befund, der nach Ansicht des Ermittlers eine Mitursache für die Demenz des Probanden sein könnte, ein Risiko für den Probanden darstellen oder eine zufriedenstellende MRT-Bewertung zur Sicherheitsüberwachung verhindern könnte.
9. Hat eine Vorgeschichte oder einen klinischen Labornachweis einer mittelschweren kongestiven Herzinsuffizienz, definiert durch die Kriterien der New York Heart Association (Klasse I bis IV).

10. Klinisch signifikante EKG-Anomalien bei Untersuchungsbesuch 2, zum Beispiel:

    1. Nachweis von Vorhofflimmern im EKG oder Vorhofflimmern in der Vorgeschichte, das derzeit nicht kontrolliert wird
    2. QTcF bei > 450 ms bei Männern oder > 470 ms bei Frauen oder niedrige oder flache T-Wellen, die die Messung des QT-Intervalls unzuverlässig machen
11. Hat eine Vorgeschichte neuer ischämischer oder kongestiver kardiovaskulärer Ereignisse innerhalb der 3 Monate vor Besuch 3 (Basislinie).
12. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle schwere psychiatrische Erkrankung wie Schizophrenie oder bipolare affektive Störung.
13. Hat einen vom Arzt verabreichten Patienten-Gesundheitsfragebogen (PHQ) -9-Score von ≥ 10 oder nach Ansicht des Ermittlers eine Depression mit einem Schweregrad, der sich auf kognitive Bewertungen auswirken würde.
14. Patienten mit insulinabhängigem Diabetes.

15. Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck, definiert als:

    1. Durchschnitt von 3 Werten des systolischen Blutdrucks [SBP]/diastolischen Blutdrucks [DBP] > 165/100 mmHg bei Screening-Besuch 2 (Blutdruckmessungen, die diese Grenzwerte überschreiten, können nach Anweisung des Prüfarztes wiederholt werden, aber die Werte müssen innerhalb der angegebenen Grenzwerte liegen damit das Fach für das Studium geeignet ist),
    2. oder anhaltende SBP/DBP-Werte > 180/100 mmHg 3 Monate vor Baseline (Besuch 3, Tag 1), die nach Meinung des Prüfarztes auf eine chronische unkontrollierte Hypertonie hinweisen.
16. Probanden mit orthostatischer Hypotonie, definiert als Abfall des systolischen Blutdrucks von >20 mmHg beim Aufstehen aus einer sitzenden Position innerhalb von 3 Minuten beim Screening-Besuch 2; Der Test auf orthostatische Hypotonie kann nach Ermessen des Prüfers wiederholt werden, wenn Grund zu der Annahme besteht, dass der Zustand vorübergehend ist, nachdem die vorübergehende Ursache behoben wurde.

17. Bei Untersuchungsbesuch 2, klinisch signifikant:

    1. Anämie (Hämoglobin < 11 g/dL für Männer oder < 10 g/dL für Frauen)
    2. Nierenerkrankung oder -insuffizienz, einschließlich, aber nicht beschränkt auf einen Kreatininwert von > 1,9 mg/dL (> 170 μmol/L)
    3. Hypothyreose

18. Beim Screening-Besuch 2, Labortestwerte (kann nach Ermessen des Ermittlers wiederholt werden):

    1. ALT, AST, Gesamtbilirubin oder alkalische Phosphatase > 2,5-facher ULN-Laborbereich oder Vorgeschichte einer schweren hepatobiliären Erkrankung (z. B. Hepatitis B oder C oder Zirrhose [Childs-Pugh-Klassen B/C] ohne Enzymerhöhung)
    2. Nüchtern-Triglyceride > 2,5-facher ULN
    3. Cholesterin > 240 mg/dl
19. Klinisch signifikanter Vitamin-B12-Mangel innerhalb von 12 Monaten vor Besuch 1; Patienten, die sich unmittelbar vor Besuch 1 mindestens 1 Monat lang einer stabilen Ersatztherapie unterzogen haben, können jedoch eingeschlossen werden.

20. Die folgenden GI-Bedingungen sind wie unten beschrieben ausschließend:

    1. Entzündliche Darmerkrankung (z. B. Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn), GI-Blutung (oberer oder unterer) oder Magengeschwüre; Jede dieser Bedingungen ist ausschließend, wenn sie in den letzten 5 Jahren aktiv war. Probanden mit Remote-Ruhe-Krankheit sind nach Ermessen der Ermittler (und des CER-Ausschusses) nicht ausgeschlossen.
    2. Patienten mit aktuellen oder (innerhalb der letzten 5 Jahre) einer der folgenden Erkrankungen in der Vorgeschichte sind ausgeschlossen: komplizierte Refluxkrankheit (z. B. Barrett-Ösophagus, Striktur, Geschwür, Blutung) oder schwere GERD, die nach Meinung des Prüfarztes ist medikamentös nicht gut beherrschbar.
    3. Reizdarmsyndrom, Divertikulose (z. B. Divertikulose oder Divertikulitis) oder chronische Gastritis; Jede dieser Bedingungen ist ausgeschlossen, wenn innerhalb von 1 Jahr vor Screening-Besuch 1 ein akutes Ereignis aufgetreten ist.
21. Hat innerhalb von 1 Monat vor Screening-Besuch 1 ≥ 2 Bluteinheiten gespendet.
22. Hat in den 6 Monaten vor Besuch 1 eine Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder wurde beim Screening-Besuch 2 beim Urin-Drogenscreening positiv getestet.
23. Der Proband oder Betreuer ist ein unmittelbares Familienmitglied oder ein Mitarbeiter des klinischen Standorts, des Sponsors oder der Agenten des Sponsors.

24. Hat ein aktuelles oder anamnestisches Neoplasma oder eine bösartige Erkrankung, mit Ausnahme eines exzidierten oder behandelten Basalzellkarzinoms. Die folgenden Ausnahmen können nach Rücksprache mit dem Medical Monitor gemacht werden:

    1. Probanden mit Krebs in Remission mehr als 5 Jahre vor dem Screening.
    2. Probanden mit einer Vorgeschichte von exzidiertem oder behandeltem Plattenepithelkarzinom der Haut.
    3. Probanden mit Prostatakrebs in situ.
25. Der Proband hat während der Studie einen geplanten (oder voraussichtlich geplanten) Krankenhausaufenthalt und/oder eine Operation