Et fase III multiregionalt klinisk forsøg (MRCT) af tricaprilin ved let til moderat svær sandsynlig Alzheimers sygdom med valgfri Open Label forlængelse

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner mellem 50 og 85 år (inklusive) på tidspunktet for screeningbesøg 1. Forsøgspersoner i alderen 86 til 90 år (inklusive) kan tilmeldes, forudsat at lægemonitoren gennemgår forsøgspersonens medicinske tilstand under screeningsprocessen og godkender tilmelding .
2. Demens af mild til moderat sværhedsgrad, klassificeret efter MMSE-score mellem 14 og 26, inklusive, ved screeningbesøg 1.
3. Opfylder diagnostiske kliniske kriterier for sandsynlig Alzheimers demens ifølge National Institute on Aging og Alzheimers Association (NIA-AA) [25].
4. Magnetisk resonansbilleddannelse før besøg 3 (baseline) kompatibel med en diagnose af sandsynlig AD.
5. Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography (FDG-PET) hjernescanning, der viser et mønster, der er typisk for AD ifølge central PET-læser (med områder med glucose-hypometabolisme i posterior cingulate, temporal, parietal og/eller præfrontale cortex, i henhold til kriterierne i billeddiagnostikmanualen).
6. Bekræftet APOE-negativ genotyperesultat opnået af centrallaboratoriet før screeningbesøg 2 eller dokumenteret før screening.

7. Individer, der tager følgende kolinesterasehæmmere (ChEI): donepezil, galantamin eller rivastigmin; og/eller GV-971 og/eller memantin og/eller andre midler, som kan påvirke kognition (f.eks. Souvenaid®, NeuroAidTM, Cerefolin®, Gingko biloba osv.) er berettiget til tilmelding:

   1. Hvis forsøgspersonen har taget sådanne medicin(er)/produkter i 3 måneder eller mere ved screeningbesøg 1.
   2. Hvis den aktuelle dosis er inden for det godkendte dosisområde.
   3. Den daglige dosis har været uændret i mindst 6 uger før screening.
   4. Hvis dosis ikke forventes at ændre sig under forsøgsdeltagelse.
   5. Brug af takrin er ikke tilladt.
8. Efter efterforskerens opfattelse har forsøgspersonens medicinske tilstand, bortset fra demens, været stabil i mindst 3 på hinanden følgende måneder forud for screeningbesøg 1.
9. Forsøgspersoner har ikke aktive selvmordstanker (svarer 'ja' til spørgsmål 4 eller 5, på Columbia-Suicide Severity Rating Scale [C-SSRS]) inden for 6 måneder forud for screeningbesøg 2 eller besøg 3 (baseline). Derudover har forsøgspersoner ingen aktiv historie med selvmordsforsøg i de foregående 2 år eller mere end 1 livstids selvmordsforsøg, og de er heller ikke i alvorlig selvmordsrisiko, efter investigators mening.
10. Forsøgspersonen er i stand til at overholde protokoltest og procedurer i hele forsøgets længde.
11. Har en fast omsorgsperson (forsøgspersonens omsorgsperson forventes ikke at ændre sig under forsøget), som er villig til at deltage i alle besøg, overvåge forsøgspersonens overholdelse af protokolspecificerede procedurer og IP-administration og rapportere om forsøgspersonens status. Pårørende skal efter Efterforskerens opfattelse have tilstrækkelig kontakt med forsøgspersonen til at kunne udføre de ovenfor beskrevne opgaver.
12. Forsøgspersonen og pårørende er, efter Investigators vurdering, dygtige til det sprog, som forsøgsvurderingerne vil blive gennemført på, og har hørelse, syn og fysiske evner, der er tilstrækkelige til at udføre vurderinger (korrigerende hjælpemidler tilladt).
13. Forsøgsperson og pårørende skal give fuldt skriftligt informeret samtykke forud for udførelsen af ​​en protokolspecificeret procedure; eller hvis forsøgspersonen ikke er i stand til at give informeret samtykke på grund af kognitiv status, levering af informeret samtykke fra kognitivt intakt juridisk acceptabel repræsentant (hvor dette er i overensstemmelse med lokale love, regler og politik for etisk udvalg).
14. Forsøgspersonen er i stand til at indtage oral medicin.
15. Forsøgspersonen er i stand til at tolerere en 5 g dosis tricaprilin (formuleret som 12,5 g AC-SD-03) som pr. sentinel dosis challenge ved besøg 3 (baseline).

Ekskluderingskriterier:

1. Nuværende brug eller brug inden for 3 måneder efter Besøg 3 (Baseline), af Axona® eller andre MCT-holdige produkter. Brug af kokosolie op til 15 ml (1 spiseskefuld) om dagen er tilladt. Brug af MCT-holdige produkter er ikke tilladt på noget tidspunkt under forsøgsdeltagelsen.
2. Brug af ethvert andet forsøgsmiddel inden for 60 dage før screeningsbesøg 1.
3. Har en kendt allergi eller overfølsomhed over for triglycerider.
4. Efter efterforskerens mening har tilstedeværelse eller historie med en fremskreden, alvorlig, fremadskridende eller ustabil sygdom af enhver type, der kunne forstyrre effektivitets- og sikkerhedsvurderinger eller sætte forsøgspersonen i fare.
5. Har en anden medicinsk eller neurologisk tilstand, bortset fra AD, der kan forklare individets demens (f.eks. strukturel abnormitet, traumatisk hjerneskade, slagtilfælde, epilepsi, Parkinsons sygdom, alkoholrelateret demens osv.)
6. Har en modificeret Hachinski Ischemi-score større end (>) 4 ved screeningbesøg 2.
7. Har en historie eller klinisk laboratoriebevis for cerebrovaskulær sygdom (slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald, blødning) eller diagnose af mulig, sandsynlig eller sikker vaskulær demens ved screeningbesøg 1 i overensstemmelse med National Institute of Neurological Disorders and Stroke kriterier.

8. Hjerne-MR udført ved screening (før besøg 3) (pr. centralt aflæst MR), der viser tegn på et af følgende:

   1. Akut, subakut eller kronisk blødning.
   2. Kortikalt infarkt (defineret som > 1,5 cm i diameter).
   3. > 1 lakunært infarkt (defineret som < 1,5 cm i diameter).
   4. Overfladisk siderose.
   5. Anamnese med diffus hvid substans sygdom som defineret ved en score på 3 på den aldersrelaterede hvide substans skala [26].
   6. Ethvert fund, der efter investigators opfattelse kan være en medvirkende årsag til forsøgspersonens demens, kan udgøre en risiko for forsøgspersonen eller kan forhindre en tilfredsstillende MR-vurdering til sikkerhedsovervågning.
9. Har en historie eller klinisk laboratoriebevis for moderat kongestiv hjertesvigt defineret af New York Heart Association Criteria (Klasse I til IV).

10. Klinisk signifikante EKG-abnormiteter ved screeningbesøg 2, for eksempel:

    1. Bevis på atrieflimren på EKG eller historie med atrieflimren, som ikke er kontrolleret i øjeblikket
    2. QTcF ved > 450 ms hos mænd eller > 470 ms hos kvinder, eller lave eller flade T-bølger, der gør måling af QT-interval upålidelig
11. Har en historie med ny iskæmisk eller kongestiv kardiovaskulær hændelse inden for de 3 måneder forud for besøg 3 (basislinje).
12. Har en historie med eller aktuel større psykiatrisk sygdom såsom skizofreni eller bipolar affektiv lidelse.
13. Har en kliniker-administreret Patient Health Questionnaire (PHQ)-9-score på ≥ 10 eller efter investigators mening en depression af en sværhedsgrad, der ville påvirke kognitive vurderinger.
14. Personer med insulinafhængig diabetes.

15. Personer med ukontrolleret hypertension defineret som:

    1. gennemsnit af 3 målinger af systolisk blodtryk [SBP]/diastolisk blodtryk [DBP] > 165/100 mmHg ved screeningsbesøg 2 (blodtryksmålinger, der overskrider disse grænser, kan gentages som berettiget af investigator, men værdierne skal være inden for de specificerede grænser for at emnet er berettiget til undersøgelsen),
    2. eller vedvarende SBP/DBP-aflæsninger > 180/100 mmHg 3 måneder før baseline (besøg 3, dag 1), som efter investigators mening er tegn på kronisk ukontrolleret hypertension.
16. Personer med ortostatisk hypotension, defineret som et fald på >20 mmHg systolisk blodtryk, når de står oprejst fra siddende stilling inden for 3 minutter, ved screeningbesøg 2; test for ortostatisk hypotension kan gentages efter investigators skøn, hvis der er grund til at tro, at tilstanden er forbigående efter at have behandlet den midlertidige årsag.

17. Ved screeningbesøg 2, klinisk signifikant:

    1. anæmi (hæmoglobin < 11 g/dL for mænd eller < 10 g/dL for kvinder)
    2. nyresygdom eller -insufficiens, herunder men ikke begrænset til en kreatininværdi på > 1,9 mg/dL (> 170 μmol/L)
    3. hypothyroidisme

18. Ved screeningbesøg 2, laboratorietestværdier (potentiale for gentagelse efter efterforskernes skøn):

    1. ALT, AST, total bilirubin eller alkalisk fosfatase > 2,5 gange ULN laboratorieintervallet, eller historie med alvorlig hepatobiliær sygdom (f.eks. hepatitis B eller C eller skrumpelever [Childs-Pugh Klasse B/C] uden enzymforhøjelse)
    2. Fastende triglycerider > 2,5 gange ULN
    3. Kolesterol > 240 mg/dL
19. Klinisk signifikant vitamin B12-mangel inden for 12 måneder før besøg 1; forsøgspersoner i stabil substitutionsterapi i minimum 1 måned umiddelbart før besøg 1 kan dog inkluderes.

20. Følgende GI-betingelser er ekskluderende som beskrevet nedenfor:

    1. Inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. colitis ulcerosa eller Crohns sygdom), GI-blødning (øvre eller nedre) eller mavesår; nogen af ​​disse betingelser er ekskluderende, hvis de er aktive inden for de seneste 5 år. Forsøgspersoner med fjerntliggende hvilende sygdom er efter efterforskernes skøn (og CER-udvalget) ikke udelukket.
    2. Forsøgspersoner med nuværende eller tidligere (inden for de sidste 5 år) en af ​​følgende tilstande er udelukket: kompliceret reflukssygdom (f.eks. Barretts spiserør, forsnævring, ulcus, blødning) eller svær GERD, som efter investigator mener, er ikke velkontrolleret af medicin.
    3. Irritabel tyktarm, divertikulær sygdom (f.eks. divertikulose eller diverticulitis) eller kronisk gastritis; nogen af ​​disse tilstande er udelukkende, hvis der har været en akut hændelse inden for 1 år forud for screeningbesøg 1.
21. Har doneret ≥ 2 enheder blod inden for 1 måned forud for screeningsbesøg 1.
22. Har en historie med alkohol- eller stofmisbrug inden for de 6 måneder forud for besøg 1 eller har testet positiv på urinstofscreening ved screeningbesøg 2.
23. Forsøgsperson eller pårørende er et umiddelbar familiemedlem eller ansat på det kliniske sted, sponsor eller sponsorens agenter.

24. Har nogen aktuel eller historie med neoplasmer eller malignitet, bortset fra udskåret eller behandlet basalcellecarcinom. Følgende undtagelser kan gøres efter drøftelse med Lægemonitoren:

    1. Personer med kræftformer i remission mere end 5 år før screening.
    2. Personer med en historie med udskåret eller behandlet pladecellekarcinom i huden.
    3. Personer med prostatacancer in situ.
25. Forsøgspersonen har en planlagt (eller forventes at have planlagt) hospitalsindlæggelse og/eller operation under forsøget