Un essai clinique multirégional de phase III (MRCT) de la tricapriline dans la maladie d'Alzheimer probable légère à modérément grave avec extension ouverte facultative

Critère d'intégration:

1. Sujets âgés de 50 à 85 ans (inclus) au moment de la visite de sélection 1. Les sujets âgés de 86 à 90 ans (inclus) peuvent être inscrits, à condition que le moniteur médical examine l'état de santé du sujet pendant le processus de sélection et approuve l'inscription .
2. Démence de gravité légère à modérée, telle que classée par le score MMSE entre 14 et 26, inclus, lors de la visite de dépistage 1.
3. Répond aux critères cliniques diagnostiques de la démence d'Alzheimer probable selon le National Institute on Aging et l'Alzheimer's Association (NIA-AA) [25].
4. Imagerie par résonance magnétique avant la visite 3 (référence) compatible avec un diagnostic de maladie d'Alzheimer probable.
5. Scanner cérébral par tomographie par émission de positrons au fluorodésoxyglucose (FDG-PET) montrant un schéma typique de la MA selon le lecteur central de TEP (avec des zones d'hypométabolisme du glucose dans les cortex cingulaire postérieur, temporal, pariétal et/ou préfrontal, selon les critères du manuel d'imagerie).
6. Résultat de génotype négatif APOE confirmé obtenu par le laboratoire central avant la visite de dépistage 2 ou documenté avant le dépistage.

7. Sujets prenant les inhibiteurs de la cholinestérase (ChEI) suivants : donépézil, galantamine ou rivastigmine ; et/ou GV-971, et/ou la mémantine et/ou d'autres agents pouvant avoir un impact sur la cognition (par exemple, Souvenaid®, NeuroAidTM, Cerefolin®, Gingko biloba, etc.) sont éligibles pour l'inscription :

   1. Si le sujet a pris de tels médicaments/produits pendant 3 mois ou plus lors de la visite de dépistage 1.
   2. Si le schéma posologique actuel se situe dans la plage de doses approuvées.
   3. La dose quotidienne est restée inchangée pendant au moins 6 semaines avant le dépistage.
   4. Si la dose ne devrait pas changer pendant la participation à l'essai.
   5. L'utilisation de la tacrine n'est pas autorisée.
8. De l'avis de l'investigateur, l'état de santé du sujet, à l'exception de la démence, est stable depuis au moins 3 mois consécutifs avant la visite de dépistage 1.
9. Les sujets n'ont pas de pensées suicidaires actives (répondent «oui» aux questions 4 ou 5, sur l'échelle d'évaluation de la gravité du suicide Columbia [C-SSRS]) dans les 6 mois précédant la visite de dépistage 2 ou la visite 3 (ligne de base). De plus, les sujets n'ont pas d'antécédents actifs de tentative de suicide au cours des 2 années précédentes ou plus d'une tentative de suicide au cours de leur vie, et ils ne présentent pas non plus de risque suicidaire grave, de l'avis de l'investigateur.
10. Le sujet est capable de se conformer aux tests et aux procédures du protocole pendant toute la durée de l'essai.
11. A un soignant permanent (le soignant du sujet ne devrait pas changer pendant l'essai) qui est prêt à assister à toutes les visites, à superviser la conformité du sujet aux procédures spécifiées dans le protocole et à l'administration de la propriété intellectuelle, et à rendre compte de l'état du sujet. Le soignant doit avoir, de l'avis de l'enquêteur, suffisamment de contacts avec le sujet pour pouvoir accomplir les tâches décrites ci-dessus.
12. Le sujet et le soignant sont, selon le jugement de l'enquêteur, compétents dans la langue dans laquelle les évaluations de l'essai seront effectuées et ont des capacités auditives, visuelles et physiques adéquates pour effectuer les évaluations (aides correctives autorisées).
13. Le sujet et le soignant doivent fournir un consentement éclairé écrit complet avant l'exécution de toute procédure spécifiée dans le protocole ; ou si le sujet est incapable de fournir un consentement éclairé en raison de son état cognitif, la fourniture d'un consentement éclairé par un représentant légalement acceptable sur le plan cognitif (lorsque cela est conforme aux lois, réglementations et politiques du comité d'éthique locales).
14. Le sujet est capable d'ingérer des médicaments par voie orale.
15. Le sujet est capable de tolérer une dose de 5 g de tricapriline (formulée sous forme de 12,5 g d'AC-SD-03) selon la dose sentinelle lors de la visite 3 (référence).

Critère d'exclusion:

1. Utilisation actuelle ou utilisation dans les 3 mois suivant la visite 3 (ligne de base), d'Axona® ou d'autres produits contenant des MCT. L'utilisation d'huile de noix de coco jusqu'à 15 ml (1 cuillère à soupe) par jour est autorisée. L'utilisation de produits contenant du MCT n'est autorisée à aucun moment pendant la participation à l'essai.
2. Utilisation de tout autre agent expérimental dans les 60 jours précédant la visite de dépistage 1.
3. A une allergie ou une hypersensibilité connue aux triglycérides.
4. De l'avis de l'investigateur, a la présence ou des antécédents d'une maladie avancée, grave, progressive ou instable de tout type qui pourrait interférer avec les évaluations d'efficacité et de sécurité, ou mettre le sujet en danger.
5. A une condition médicale ou neurologique, autre que la maladie d'Alzheimer, qui pourrait expliquer la démence du sujet (par exemple, une anomalie structurelle, une lésion cérébrale traumatique, un accident vasculaire cérébral, l'épilepsie, la maladie de Parkinson, la démence liée à l'alcool, etc.)
6. A un score d'ischémie Hachinski modifié supérieur à (>) 4 lors de la visite de dépistage 2.
7. A des antécédents ou des preuves cliniques de laboratoire de maladie cérébrovasculaire (accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, hémorragie), ou un diagnostic de démence vasculaire possible, probable ou certaine lors de la visite de dépistage 1 conformément aux critères de l'Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux.

8. IRM cérébrale réalisée lors du dépistage (avant la visite 3) (par IRM à lecture centrale) qui montre des preuves de l'un des éléments suivants :

   1. Hémorragie aiguë, subaiguë ou chronique.
   2. Infarctus cortical (défini comme > 1,5 cm de diamètre).
   3. > 1 infarctus lacunaire (défini comme < 1,5 cm de diamètre).
   4. Sidérose superficielle.
   5. Antécédents de maladie diffuse de la substance blanche définie par un score de 3 sur l'échelle des modifications de la substance blanche liées à l'âge [26].
   6. Toute découverte qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait être une cause contributive de la démence du sujet, pourrait présenter un risque pour le sujet ou pourrait empêcher une évaluation IRM satisfaisante pour la surveillance de la sécurité.
9. A des antécédents ou des preuves de laboratoire clinique d'insuffisance cardiaque congestive modérée définie par les critères de la New York Heart Association (classes I à IV).

10. Anomalies ECG cliniquement significatives lors de la visite de dépistage 2, par exemple :

    1. Preuve de fibrillation auriculaire à l'ECG ou antécédents de fibrillation auriculaire qui n'est pas actuellement contrôlée
    2. QTcF à > 450 ms chez les hommes ou > 470 ms chez les femmes, ou ondes T basses ou plates rendant la mesure de l'intervalle QT non fiable
11. A des antécédents de nouvel événement cardiovasculaire ischémique ou congestif dans les 3 mois précédant la visite 3 (référence).
12. A des antécédents ou une maladie psychiatrique majeure actuelle telle que la schizophrénie ou un trouble affectif bipolaire.
13. A un score au questionnaire sur la santé du patient (PHQ) -9 administré par un clinicien ≥ 10 ou, de l'avis de l'investigateur, une dépression d'une gravité qui aurait un impact sur les évaluations cognitives.
14. Sujets atteints de diabète insulino-dépendant.

15. Sujets souffrant d'hypertension non contrôlée définis comme :

    1. moyenne de 3 lectures de pression artérielle systolique [SBP] / pression artérielle diastolique [DBP]> 165/100 mmHg lors de la visite de dépistage 2 (les mesures de la pression artérielle dépassant ces limites peuvent être répétées comme justifié par l'investigateur, mais les valeurs doivent être dans les limites spécifiées pour que le sujet soit éligible à l'étude),
    2. ou lectures persistantes de PAS/DBP > 180/100 mmHg 3 mois avant la ligne de base (visite 3, jour 1) qui, de l'avis de l'investigateur, indiquent une hypertension chronique non contrôlée.
16. Sujets souffrant d'hypotension orthostatique, définie comme une chute de la pression artérielle systolique > 20 mmHg en se tenant debout à partir d'une position assise dans les 3 minutes, lors de la visite de dépistage 2 ; le test d'hypotension orthostatique peut être répété à la discrétion de l'investigateur s'il y a des raisons de croire que la condition est temporaire après avoir traité la cause temporaire.

17. Lors de la visite de dépistage 2, cliniquement significatif :

    1. anémie (hémoglobine < 11 g/dL pour les hommes ou < 10 g/dL pour les femmes)
    2. maladie ou insuffisance rénale, y compris, mais sans s'y limiter, une valeur de créatinine > 1,9 mg/dL (> 170 μmol/L)
    3. hypothyroïdie

18. Lors de la visite de dépistage 2, valeurs des tests de laboratoire (possibilité de répétition à la discrétion des enquêteurs) :

    1. ALT, AST, bilirubine totale ou phosphatase alcaline > 2,5 fois la plage de laboratoire de la LSN, ou antécédents de maladie hépatobiliaire grave (par exemple, hépatite B ou C, ou cirrhose [Childs-Pugh Classes B/C] sans élévation des enzymes)
    2. Triglycérides à jeun > 2,5 fois la LSN
    3. Cholestérol > 240 mg/dL
19. Carence cliniquement significative en vitamine B12 dans les 12 mois précédant la visite 1 ; cependant, les sujets sous thérapie de remplacement stable pendant au moins 1 mois immédiatement avant la visite 1 peuvent être inclus.

20. Les conditions GI suivantes sont exclusives comme décrit ci-dessous :

    1. Maladie intestinale inflammatoire (par exemple, colite ulcéreuse ou maladie de Crohn), saignement gastro-intestinal (supérieur ou inférieur) ou ulcère peptique ; l'une de ces conditions est exclusive, si active au cours des 5 dernières années. Les sujets atteints d'une maladie quiescente à distance, à la discrétion des enquêteurs (et du comité CER) ne sont pas exclus.
    2. Les sujets présentant actuellement ou ayant des antécédents (au cours des 5 dernières années) l'une des affections suivantes sont exclus : maladie de reflux compliquée (par exemple, œsophage de Barrett, sténose, ulcère, hémorragie) ou RGO grave qui, de l'avis de l'investigateur, n'est pas bien contrôlé par les médicaments.
    3. Syndrome du côlon irritable, maladie diverticulaire (par exemple, diverticulose ou diverticulite) ou gastrite chronique ; l'une de ces conditions est exclusive s'il y a eu un événement aigu dans l'année précédant la visite de dépistage 1.
21. A donné ≥ 2 unités de sang dans le mois précédant la visite de dépistage 1.
22. A des antécédents d'abus d'alcool ou de drogues dans les 6 mois précédant la visite 1 ou a été testé positif lors du dépistage de drogue dans l'urine lors de la visite de dépistage 2.
23. Le sujet ou le soignant est un membre de la famille immédiate ou un employé du site clinique, du commanditaire ou des agents du commanditaire.

24. Présente ou a des antécédents de néoplasme ou de malignité, autre qu'un carcinome basocellulaire excisé ou traité. Les exceptions suivantes peuvent être faites après discussion avec le Moniteur Médical :

    1. Sujets atteints de cancers en rémission depuis plus de 5 ans avant le dépistage.
    2. Sujets ayant des antécédents de carcinome épidermoïde de la peau excisé ou traité.
    3. Sujets atteints d'un cancer de la prostate in situ.
25. Le sujet a une hospitalisation et/ou une intervention chirurgicale prévues (ou prévues) pendant l'essai