Um ensaio clínico multirregional de Fase III (MRCT) de tricaprilina em doença de Alzheimer provável leve a moderadamente grave com extensão aberta opcional

Critério de inclusão:

1. Indivíduos com idades entre 50 e 85 anos (inclusive) no momento da Visita de Triagem 1. Indivíduos de 86 a 90 anos de idade (inclusive) podem ser inscritos, desde que o Monitor Médico revise a condição médica do indivíduo durante o processo de triagem e aprove a inscrição .
2. Demência de gravidade leve a moderada, classificada pelo escore MMSE entre 14 a 26, inclusive, na visita de triagem 1.
3. Atende aos critérios clínicos diagnósticos de provável demência de Alzheimer, de acordo com o Instituto Nacional do Envelhecimento e a Associação de Alzheimer (NIA-AA) [25].
4. Ressonância magnética antes da visita 3 (linha de base) compatível com um diagnóstico de DA provável.
5. Tomografia por emissão de pósitrons com fluorodesoxiglicose (FDG-PET) mostrando um padrão típico de DA de acordo com o leitor de PET central (com áreas de hipometabolismo de glicose nos córtices cingulado posterior, temporal, parietal e/ou pré-frontal, de acordo com os critérios do manual de imagens).
6. Resultado de genótipo APOE negativo confirmado obtido pelo laboratório central antes da visita de triagem 2 ou documentado antes da triagem.

7. Indivíduos que tomam os seguintes inibidores da colinesterase (ChEI): donepezil, galantamina ou rivastigmina; e/ou GV-971 e/ou memantina e/ou outros agentes que podem afetar a cognição (por exemplo, Souvenaid®, NeuroAidTM, Cerefolin®, Gingko biloba, etc.) são elegíveis para inscrição:

   1. Se o sujeito estiver tomando tal(is) medicamento(s)/produto(s) por 3 meses ou mais na Visita de Triagem 1.
   2. Se o regime de dosagem atual estiver dentro da faixa de dosagem aprovada.
   3. A dose diária permaneceu inalterada por pelo menos 6 semanas antes da triagem.
   4. Se a dose não for alterada durante a participação no estudo.
   5. O uso de tacrina não é permitido.
8. Na opinião do Investigador, a condição médica do sujeito, exceto demência, permaneceu estável por pelo menos 3 meses consecutivos antes da Visita de Triagem 1.
9. Os indivíduos não têm pensamentos suicidas ativos (respostas 'sim' às perguntas 4 ou 5, na Escala de Classificação de Gravidade do Suicídio de Columbia [C-SSRS]) dentro de 6 meses anteriores à visita de triagem 2 ou visita 3 (linha de base). Além disso, os indivíduos não têm histórico ativo de tentativa de suicídio nos 2 anos anteriores ou mais de 1 tentativa de suicídio na vida, nem correm sério risco de suicídio, na opinião do investigador.
10. O sujeito é capaz de cumprir os testes e procedimentos do protocolo durante toda a duração do teste.
11. Tem um cuidador permanente (não se espera que o cuidador do sujeito mude durante o estudo) que esteja disposto a comparecer a todas as visitas, supervisionar a conformidade do sujeito com os procedimentos especificados no protocolo e administração de IP e relatar o status do sujeito. O cuidador deve ter, na opinião do Investigador, contato suficiente com o sujeito para poder desempenhar as funções descritas acima.
12. O sujeito e o cuidador são, no julgamento do Investigador, proficientes no idioma em que as avaliações do teste serão concluídas e têm audição, visão e habilidades físicas adequadas para realizar as avaliações (auxílios corretivos permitidos).
13. O sujeito e o cuidador devem fornecer consentimento informado completo por escrito antes da realização de qualquer procedimento especificado pelo protocolo; ou se o sujeito for incapaz de fornecer consentimento informado devido ao estado cognitivo, fornecimento de consentimento informado por um representante legalmente aceitável cognitivamente intacto (onde isso estiver de acordo com as leis locais, regulamentos e política do comitê de ética).
14. O sujeito é capaz de ingerir medicação oral.
15. O sujeito é capaz de tolerar uma dose de 5 g de tricaprilina (formulada como 12,5 g de AC-SD-03) de acordo com o desafio de dose sentinela na Visita 3 (linha de base).

Critério de exclusão:

1. Uso atual ou uso dentro de 3 meses da Visita 3 (linha de base), de Axona® ou outros produtos contendo MCT. É permitido o uso de óleo de coco até 15 mL (1 colher de sopa) por dia. O uso de produtos contendo MCT não é permitido em nenhum momento durante a participação no teste.
2. Uso de qualquer outro agente experimental dentro de 60 dias antes da visita de triagem 1.
3. Tem alergia ou hipersensibilidade conhecida aos triglicerídeos.
4. Na opinião do investigador, tem presença ou histórico de doença avançada, grave, progressiva ou instável de qualquer tipo que possa interferir nas avaliações de eficácia e segurança ou colocar o sujeito em risco.
5. Tem qualquer condição médica ou neurológica, além da DA, que possa explicar a demência do sujeito (por exemplo, anormalidade estrutural, lesão cerebral traumática, acidente vascular cerebral, epilepsia, doença de Parkinson, demência relacionada ao álcool, etc.)
6. Tem uma pontuação modificada de isquemia de Hachinski maior que (>) 4 na visita de triagem 2.
7. Tem histórico ou evidência laboratorial clínica de doença cerebrovascular (AVC, ataque isquêmico transitório, hemorragia) ou diagnóstico de demência vascular possível, provável ou definitiva na Visita de Triagem 1, de acordo com os critérios do Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e AVC.

8. RM cerebral realizada na triagem (antes da Visita 3) (por RM de leitura centralizada) que mostra evidências de qualquer um dos seguintes:

   1. Hemorragia aguda, subaguda ou crônica.
   2. Infarto cortical (definido como > 1,5 cm de diâmetro).
   3. > 1 infarto lacunar (definido como < 1,5 cm de diâmetro).
   4. Siderose superficial.
   5. História de doença difusa da substância branca, definida por uma pontuação de 3 na escala de alterações da substância branca relacionada à idade [26].
   6. Qualquer descoberta que, na opinião do investigador, possa ser uma causa contribuinte para a demência do sujeito, pode representar um risco para o sujeito ou pode impedir uma avaliação de ressonância magnética satisfatória para monitoramento de segurança.
9. Tem história ou evidência laboratorial clínica de insuficiência cardíaca congestiva moderada definida pelos Critérios da New York Heart Association (Classe I a IV).

10. Anormalidades de ECG clinicamente significativas na visita de triagem 2, por exemplo:

    1. Evidência de fibrilação atrial no ECG ou história de fibrilação atrial que não está atualmente controlada
    2. QTcF em > 450 ms em homens ou > 470 ms em mulheres, ou ondas T baixas ou planas tornando a medição do intervalo QT não confiável
11. Tem um histórico de novo evento cardiovascular isquêmico ou congestivo nos 3 meses anteriores à visita 3 (linha de base).
12. Tem histórico ou doença psiquiátrica grave atual, como esquizofrenia ou transtorno afetivo bipolar.
13. Tem uma pontuação do Questionário de Saúde do Paciente (PHQ) -9 administrada pelo médico de ≥ 10 ou, na opinião do Investigador, depressão de uma gravidade que afetaria as avaliações cognitivas.
14. Indivíduos com diabetes dependente de insulina.

15. Indivíduos com hipertensão não controlada definida como:

    1. média de 3 leituras de pressão arterial sistólica [PAS]/pressão arterial diastólica [PAD] > 165/100 mmHg na visita de triagem 2 (medidas de pressão arterial que excedam esses limites podem ser repetidas conforme garantido pelo investigador, mas os valores devem estar dentro dos limites especificados para que o sujeito seja elegível para o estudo),
    2. ou leituras persistentes de PAS/PAD > 180/100 mmHg 3 meses antes da linha de base (consulta 3, dia 1) que, na opinião do investigador, são indicativas de hipertensão crônica não controlada.
16. Indivíduos com hipotensão ortostática, definida como uma queda de >20 mmHg na pressão arterial sistólica ao se levantar de uma posição sentada em 3 minutos, na visita de triagem 2; o teste para hipotensão ortostática pode ser repetido a critério do investigador se houver motivos para acreditar que a condição é temporária após abordar a causa temporária.

17. Na visita de triagem 2, clinicamente significativo:

    1. anemia (hemoglobina < 11 g/dL para homens ou < 10 g/dL para mulheres)
    2. doença ou insuficiência renal, incluindo, entre outros, um valor de creatinina > 1,9 mg/dL (> 170 μmol/L)
    3. hipotireoidismo

18. Na visita de triagem 2, os valores dos testes laboratoriais (possibilidade de repetição a critério dos investigadores):

    1. ALT, AST, bilirrubina total ou fosfatase alcalina > 2,5 vezes a faixa laboratorial LSN ou história de doença hepatobiliar grave (por exemplo, hepatite B ou C ou cirrose [Childs-Pugh Classes B/C] sem elevação da enzima)
    2. Triglicerídeos em jejum > 2,5 vezes o LSN
    3. Colesterol > 240 mg/dL
19. Deficiência de vitamina B12 clinicamente significativa dentro de 12 meses antes da Visita 1; no entanto, indivíduos em terapia de substituição estável por no mínimo 1 mês imediatamente antes da Visita 1 podem ser incluídos.

20. As seguintes condições gastrointestinais são excludentes, conforme descrito abaixo:

    1. Doença inflamatória intestinal (por exemplo, colite ulcerativa ou doença de Crohn), sangramento gastrointestinal (superior ou inferior) ou úlcera péptica; qualquer uma dessas condições é excludente, se ativa nos últimos 5 anos. Indivíduos com doença quiescente remota, a critério dos investigadores (e Comitê CER), não são excluídos.
    2. Indivíduos com histórico ou atual (nos últimos 5 anos) de qualquer uma das seguintes condições são excluídos: doença de refluxo complicada (por exemplo, esôfago de Barrett, estenose, úlcera, hemorragia) ou DRGE grave que, na opinião do investigador, não é bem controlada por medicamentos.
    3. Síndrome do intestino irritável, doença diverticular (por exemplo, diverticulose ou diverticulite) ou gastrite crônica; qualquer uma dessas condições é excludente se houver um evento agudo dentro de 1 ano antes da visita de triagem 1.
21. Doou ≥ 2 unidades de sangue no mês anterior à visita de triagem 1.
22. Tem histórico de abuso de álcool ou drogas nos 6 meses anteriores à Visita 1 ou teve teste positivo na triagem de drogas na urina na Visita de Triagem 2.
23. O sujeito ou cuidador é um membro imediato da família ou funcionário do centro clínico, Patrocinador ou dos agentes do Patrocinador.

24. Tem qualquer história atual ou de neoplasia ou malignidade, exceto carcinoma basocelular excisado ou tratado. As seguintes exceções podem ser feitas após discussão com o Monitor Médico:

    1. Indivíduos com câncer em remissão há mais de 5 anos antes da triagem.
    2. Indivíduos com história de carcinoma escamoso excisado ou tratado da pele.
    3. Indivíduos com câncer de próstata in situ.
25. O sujeito tem uma hospitalização e/ou cirurgia agendada (ou espera-se que tenha agendado) durante o estudo