Klinická studie o léčbě první linie pokročilého nádoru žlučového systému trojnásobnou monoklonální protilátkou v kombinaci s režimem GEMOX

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥18 a ≤75.
• Skóre KPS ≥80 bodů během 7 dnů před zařazením.
• U subjektů s dříve neléčenými pokročilými nebo metastatickými systémovými nádory žlučových cest (karcinom žlučníku, intrahepatální a extrahepatální cholangiokarcinom) nebo kteří již dříve podstoupili radikální chirurgický zákrok + adjuvantní terapii, by měly být metastatické léze poprvé detekovány ≥ 6 měsíců po posledním adjuvantní léčba a patologickým typem je adenokarcinom.
• Při CT/MRI vyšetření byla alespoň jedna měřitelná léze podle kritérií RECIST1.1.

• Krevní rutina a biochemické ukazatele subjektu do 7 dnů před zařazením splňují následující standardy:

  1. Hemoglobin ≥90 g/l; Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l; Krevní destičky ≥100×109/l (pacienti by neměli dostávat krevní transfuzi ani podporu růstovým faktorem do 14 dnů po odběru krve);
  2. ALT a AST≤2,5násobek normální horní hranice (ULN); ALP 2,5 x ULN nebo méně;
  3. Celkový bilirubin <1,5 ULN (pacienti s Gilbertovým syndromem mohou být zahrnuti, pokud celkový bilirubin <3 ULN);
  4. Sérový kreatinin <1,5 ULN nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace ≥60 ml/min/1,73 m2 (příloha 3);
  5. sérový albumin > 30 g/l;
  6. Mezinárodní standardizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤1,5 ​​ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu a PT je v rozmezí očekávané antikoagulační léčby;
  7. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5krát ULN.
• Být schopen dodržovat protokol během studijního období. 7) poskytnout písemný informovaný souhlas před vstupem do studie a pacienti byli informováni, že mohou ze studie kdykoli odstoupit bez jakékoli ztráty.
• Fertilní ženy (příloha 6) musí mít negativní test na těhotenství v moči nebo séru do 7 dnů před zařazením do studie a musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po dobu alespoň 120 dnů během období studie a po posledním podání (včetně chemoterapie a triplegizumabu).
• Nesterilizovaní muži musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během období studie a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba nádorů žlučových cest včetně radioterapie, chemoterapie a imunoterapie (s výjimkou pacientů s recidivou více než 6 měsíců po ukončení předchozí adjuvantní léčby)

• Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s anamnézou autoimunitních onemocnění, které se mohou opakovat. Poznámka: pacienti s následujícími onemocněními nejsou vyloučeni a mohou být dále vyšetřeni:

  1. kontrolovaný diabetes 1. typu
  2. hypotyreóza (která může být kontrolována samotnou hormonální substituční terapií)
  3. kontrolovaná celiakie
  4. kožní onemocnění, která nevyžadují systémovou léčbu (např. vitiligo, psoriáza, alopecie)
  5. Jakékoli jiné onemocnění, u kterého se neočekává, že se bude opakovat při absenci vnějšího spouštěče
• Jakákoli aktivní malignita během 2 let, kromě specifických rakovin studovaných v této studii a lokálně recidivujících rakovin, které byly vyléčeny (jako je vyříznutá bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře, cervikální karcinom nebo karcinom prsu in situ).
• Během 14 dnů před zařazením do studie se vyskytl nekontrolovatelný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující častou drenáž (cytologické vyšetření výpotku bylo povoleno).
• Pacienti s gastrointestinálním krvácením během prvních dvou týdnů po zařazení nebo pacienti s vysokým krevním rizikem, jak usoudili vědci.
• Gastrointestinální perforace a/nebo píštěl se objevily během 6 měsíců před přijetím.
• Ztráta tělesné hmotnosti ≥ 20 % během prvních 2 měsíců.
• Plicní onemocnění klinického významu: intersticiální plicní onemocnění, neinfekční pneumonie, plicní fibróza, akutní plicní onemocnění atd.
• Nekontrolovatelné systémové nemoci včetně cukrovky, hypertenze atd.
• Závažné chronické nebo aktivní infekce, včetně tuberkulózy a infekce HIV, které vyžadují systémovou antibakteriální, antifungální nebo antivirovou léčbu.
• Neléčené chronické hepatitidy b nebo chronické nosiče HBV s DNA viru hepatitidy b (HBV) přesahující 1000 IU/ml nebo RNA pozitivní pacienti viru hepatitidy c (HCV) by měli být vyloučeni. Neaktivní povrchová rezistence na hepatitidu b Mohou být zahrnuti původní nosiči (HBsAg), léčení a stabilní pacienti s hepatitidou b (HBV DNA <1000 IU/ml) a vyléčení pacienti s hepatitidou c.

• Jakýkoli z následujících kardiovaskulárních rizikových faktorů:

  1. Výskyt kardiogenní bolesti na hrudi během ne více než 28 dnů před zařazením do studie byl definován jako středně silná bolest s omezenými denními aktivitami.
  2. Symptomatická plicní embolie se objevila do 28 dnů nebo méně před zařazením.
  3. Akutní infarkt myokardu se vyskytl méně než 6 měsíců před zařazením.
  4. Jakákoli anamnéza srdečního selhání dosahující úrovně III/IV newyorské srdeční asociace (příloha 5) méně než 6 měsíců před zařazením do studie.
  5. Komorové arytmie stupně 2 nebo vyšší se objevily méně než 6 měsíců před zařazením nebo byly doprovázeny supraventrikulárními tachyarytmiemi vyžadujícími medikamentózní léčbu.
  6. Cévní mozková příhoda (CMP) se vyskytla méně než 6 měsíců před zařazením.
• Je známo, že onemocnění periferních nervů překračuje NCI-CTCAE úroveň 1. CTCAE 1Nemusí však být vyloučeni pacienti, u kterých pouze vymizel hluboký šlachový reflex (DTR).
• Středně těžké nebo těžké poškození ledvin [rozlišení kreatininu rovné nebo menší než 50 ml/min (na základě Cockroftovy a Gaultovy rovnice)] nebo sérový kreatinin > normální horní hranice (ULN).
• Alergický na kteroukoli složku studovaného léku.
• Podstoupili alogenní transplantaci kmenových buněk nebo transplantaci orgánů.

• Kortikosteroidy (prednison v dávce vyšší než 10 mg/den nebo podobné léky) by měly být použity do 14 dnů před zařazením Isodose) nebo jiná imunosupresivní systémová léčba. Poznámka: Mohou být zahrnuti pacienti, kteří v současné době nebo dříve užívali některý z následujících steroidních režimů:

  1. Adrenalinové alternativní steroidy (prednison ≤ 10 mg/den nebo ekvivalent)
  2. Lokální, intraokulární, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy s minimální systémovou absorpcí.
  3. Krátkodobé (≤7 dní) použití kortikosteroidů pro profylaxi (např. antiemetika pro specifickou chemoterapii) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (jako je opožděná hypersenzitivita způsobená expozicí alergenům).
• Obdrželi živou vakcínu do 4 týdnů před zápisem. (poznámka: vakcíny proti sezónní chřipce jsou obvykle inaktivované vakcíny a jsou povoleny. Vakcíny používané v nosní dutině jsou živé vakcíny a neměly by se používat.
• Přijato: imunoterapie během 28 dnů před zařazením nebo během 5 poločasů (podle toho, co je kratší, ale alespoň 14 dnů) Léčba (jako je interleukin, interferon, thymosin atd.) nebo jakákoli experimentální léčba.
• Paliativní radioterapie byla podána do 14 dnů před zařazením do studie.
• Dostali jste anti-pd-1, anti-pd-11, anti-pd-12 nebo jakoukoli jinou specificky cílenou kostimulaci t-buněk nebo protilátku kontrolního bodu nebo lékovou terapii.
• Absolvujte velkou operaci do 28 dnů před zařazením, pokud není operace minimálně invazivní (např. centrální žilní katetrizace periferní venepunkcí [PICC]).
• V případě nekontrolované epilepsie, onemocnění CNS nebo duševní poruchy zkoušející určí, zda klinická závažnost narušuje podepsání informovaného souhlasu nebo ovlivňuje pacientovu compliance s perorální medikací.
• Existují potenciální zdravotní stavy nebo zneužívání alkoholu/drog nebo závislost, které výzkumníci považují za škodlivé pro studium podávání léků nebo pro interpretaci toxicity nebo nežádoucích účinků léků.