Studio clinico sul trattamento di prima linea dei tumori avanzati del sistema biliare con triplo anticorpo monoclonale combinato con il regime GEMOX

Criterio di inclusione:

• Età ≥18 e ≤75.
• Punteggio KPS ≥80 punti entro 7 giorni prima dell'inclusione.
• Per i soggetti con tumori sistemici delle vie biliari avanzati o metastatici precedentemente non trattati (cancro della colecisti, colangiocarcinoma intraepatico ed extraepatico), o che sono stati precedentemente sottoposti a chirurgia radicale + terapia adiuvante, le lesioni metastatiche devono essere rilevate per la prima volta a ≥6 mesi dopo l'ultima trattamento adiuvante e il tipo patologico è l'adenocarcinoma.
• All'esame TC/RM era presente almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST1.1.

• La routine ematica e gli indicatori biochimici del soggetto entro 7 giorni prima dell'arruolamento soddisfano i seguenti standard:

  1. Emoglobina ≥90g/L; Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×109/L; Piastrine ≥100×109/L (i pazienti non devono ricevere trasfusioni di sangue o supporto del fattore di crescita entro 14 giorni dal prelievo del sangue);
  2. ALT e AST≤2,5 volte il limite superiore normale (ULN); ALP 2,5 x ULN o meno;
  3. Bilirubina totale <1,5 ULN (i pazienti con sindrome di Gilbert possono essere inclusi se bilirubina totale <3 ULN);
  4. Creatinina sierica <1,5 ULN o velocità di filtrazione glomerulare stimata ≥60 ml/min/1,73 m2 (appendice 3);
  5. Albumina sierica≥30g/L;
  6. Rapporto standardizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​ULN, a meno che il paziente non sia in terapia anticoagulante e il PT rientri nell'intervallo di trattamento anticoagulante previsto;
  7. Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5 ​​volte ULN.
• Essere in grado di seguire il protocollo durante il periodo di studio. 7) fornire il consenso informato scritto prima di entrare nello studio e i pazienti sono stati informati che possono ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento senza alcuna perdita.
• Le donne fertili (appendice 6) devono risultare negative per la gravidanza nelle urine o nel siero entro 7 giorni prima dell'arruolamento e devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace per almeno 120 giorni durante il periodo di studio e dopo l'ultima somministrazione (inclusi chemioterapia e triplegizumab).
• Gli uomini non sterilizzati devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante il periodo dello studio e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento per tumori delle vie biliari, inclusa radioterapia, chemioterapia e immunoterapia (eccetto per i pazienti con recidiva più di 6 mesi dopo la fine della precedente terapia adiuvante)

• Pazienti con malattie autoimmuni attive o una storia di malattie autoimmuni che possono ripresentarsi. Nota: i pazienti con le seguenti malattie non sono esclusi e possono essere ulteriormente sottoposti a screening:

  1. diabete di tipo 1 controllato
  2. ipotiroidismo (che può essere controllato con la sola terapia ormonale sostitutiva)
  3. celiachia controllata
  4. malattie della pelle che non richiedono un trattamento sistemico (ad es. vitiligine, psoriasi, alopecia)
  5. Qualsiasi altra malattia che non dovrebbe ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno
• - Qualsiasi tumore maligno attivo entro 2 anni, ad eccezione di tumori specifici studiati in questo studio e tumori localmente ricorrenti che sono stati curati (come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose asportato, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma cervicale o mammario in situ).
• C'era versamento pleurico incontrollabile, versamento pericardico o ascite che richiedeva un drenaggio frequente entro 14 giorni prima dell'arruolamento (era consentito l'esame citologico del versamento).
• Pazienti con sanguinamento gastrointestinale entro le prime due settimane dall'inclusione, o quelli con alto rischio di sangue come giudicato dai ricercatori.
• Perforazione e/o fistola gastrointestinale si sono verificate entro 6 mesi prima del ricovero.
• Perdita di peso corporeo≥20% nei primi 2 mesi.
• Malattie polmonari di significato clinico: malattia polmonare interstiziale, polmonite non infettiva, fibrosi polmonare, malattia polmonare acuta, ecc.
• Malattie sistemiche incontrollabili tra cui diabete, ipertensione, ecc.
• Gravi infezioni croniche o attive, inclusa la tubercolosi e l'infezione da HIV, che richiedono un trattamento sistemico antibatterico, antimicotico o antivirale.
• Devono essere esclusi i pazienti con epatite cronica bo portatori cronici di HBV con DNA del virus dell'epatite b (HBV) superiore a 1000 UI/mL o pazienti con RNA del virus dell'epatite c (HCV) non trattati. Resistenza superficiale dell'epatite b non attiva Possono essere inclusi i portatori originali (HBsAg), i pazienti con epatite b trattati e stabili (HBV DNA <1000IU/mL) e i pazienti con epatite c curati.

• Uno qualsiasi dei seguenti fattori di rischio cardiovascolare:

  1. L'insorgenza di dolore toracico cardiogeno entro non più di 28 giorni prima dell'arruolamento è stata definita come dolore moderato con attività quotidiane limitate.
  2. L'embolia polmonare sintomatica si è verificata entro 28 giorni o meno prima dell'arruolamento.
  3. L'infarto miocardico acuto si è verificato entro meno di 6 mesi prima dell'inclusione.
  4. Qualsiasi storia di insufficienza cardiaca che raggiunge il livello III / IV della New York Heart Association (appendice 5) meno di 6 mesi prima dell'arruolamento.
  5. Le aritmie ventricolari di grado 2 o superiore si sono verificate entro meno di 6 mesi prima dell'inclusione o erano accompagnate da tachiaritmie sopraventricolari che richiedevano un trattamento farmacologico.
  6. L'incidente cerebrovascolare (CVA) si è verificato entro meno di 6 mesi prima dell'inclusione.
• È noto che la malattia dei nervi periferici supera il livello 1 NCI-CTCAE. CTCAE 1Tuttavia, i pazienti con solo scomparsa del riflesso tendineo profondo (DTR) non devono essere esclusi.
• Compromissione renale moderata o grave [risoluzione della creatinina uguale o inferiore a 50 ml/min (in base alle equazioni di Cockroft e Gault)] o creatinina sierica > limite superiore normale (ULN).
• Allergico a qualsiasi componente del farmaco in studio.
• Hanno subito un trapianto di cellule staminali allogeniche o un trapianto di organi.

• I corticosteroidi (prednisone con una dose superiore a 10 mg/die o farmaci simili) devono essere utilizzati entro 14 giorni prima dell'arruolamento Isodose) o altra terapia sistemica immunosoppressiva. Nota: i pazienti che attualmente o in precedenza hanno utilizzato uno dei seguenti regimi di steroidi possono essere inclusi:

  1. Steroidi alternativi all'adrenalina (prednisone≤10 mg/die o equivalente)
  2. Corticosteroidi topici, intraoculari, intraarticolari, intranasali e inalatori con assorbimento sistemico minimo.
  3. Uso a breve termine (≤7 giorni) di corticosteroidi per profilassi (ad esempio agenti antiemetici per chemioterapia specifica) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (come l'ipersensibilità ritardata causata dall'esposizione ad allergeni).
• Ricevuto vaccino vivo entro 4 settimane prima dell'arruolamento. (nota: i vaccini contro l'influenza stagionale sono generalmente vaccini inattivati ​​e sono consentiti. I vaccini utilizzati nella cavità nasale sono vaccini vivi e non devono essere utilizzati.
• Ricevuto: immunoterapia entro 28 giorni prima dell'arruolamento o entro 5 emivite (a seconda di quale sia più breve, ma almeno 14 giorni) Trattamento (come interleuchina, interferone, timosina, ecc.) o qualsiasi trattamento sperimentale.
• La radioterapia palliativa è stata somministrata entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
• - Aver ricevuto anti-pd-1, anti-pd-l1, anti-pd-l2 o qualsiasi altra specifica co-stimolazione mirata delle cellule T o anticorpo del percorso del checkpoint o terapia farmacologica.
• Ricevere un intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima dell'arruolamento, a meno che l'intervento non sia minimamente invasivo (ad esempio, cateterismo venoso centrale attraverso venipuntura periferica [PICC]).
• In caso di epilessia incontrollata, malattia del SNC o disturbo mentale, lo sperimentatore deve determinare se la gravità clinica interferisce con la firma del consenso informato o influisce sulla compliance orale del paziente.
• Esistono potenziali condizioni mediche o abuso o dipendenza da alcol/droghe che i ricercatori considerano dannosi per lo studio della somministrazione dei farmaci o per l'interpretazione della tossicità dei farmaci o degli eventi avversi.