Клиническое исследование первой линии лечения запущенных опухолей желчевыводящих путей моноклональными антителами Tripley в сочетании со схемой GEMOX

Критерии включения:

• Возраст ≥18 и ≤75 лет.
• Оценка KPS ≥80 баллов в течение 7 дней до включения.
• У пациентов с ранее не леченными распространенными или метастатическими системными опухолями желчевыводящих путей (рак желчного пузыря, внутрипеченочная и внепеченочная холангиокарцинома) или у тех, кто ранее перенес радикальную операцию + адъювантную терапию, метастатические поражения должны быть обнаружены впервые через ≥6 месяцев после последней адъювантное лечение, а патологический тип – аденокарцинома.
• При КТ/МРТ-обследовании было обнаружено как минимум одно измеримое поражение в соответствии с критериями RECIST1.1.

• Общий анализ крови и биохимические показатели обследуемого за 7 дней до зачисления соответствуют следующим нормативам:

  1. Гемоглобин ≥90 г/л; Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5×109/л; Тромбоциты ≥100×109/л (пациенты не должны получать переливание крови или поддержку фактора роста в течение 14 дней после забора крови);
  2. АЛТ и АСТ≤2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН); ЩФ 2,5 х ВГН или меньше;
  3. Общий билирубин <1,5 ВГН (пациенты с синдромом Жильбера могут быть включены, если общий билирубин <3 ВГН);
  4. Креатинин сыворотки <1,5 ВГН или расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥60 мл/мин/1,73 м2 (приложение 3);
  5. Альбумин сыворотки ≥30 г/л;
  6. Международное стандартизированное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤1,5 ​​ВГН, за исключением случаев, когда пациент получает антикоагулянтную терапию и ПВ находится в пределах ожидаемого диапазона лечения антикоагулянтами;
  7. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 ​​раза от ВГН.
• Уметь следовать протоколу в течение периода обучения. 7) предоставить письменное информированное согласие до включения в исследование, и пациенты были проинформированы о том, что они могут выйти из исследования в любое время без каких-либо потерь.
• Женщины детородного возраста (приложение 6) должны получить отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке в течение 7 дней до включения в исследование и должны дать согласие на использование эффективной контрацепции в течение не менее 120 дней в течение периода исследования и после последнего введения (включая химиотерапию и тригизумаб).
• Нестерилизованные мужчины должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции в течение периода исследования и в течение как минимум 120 дней после последней дозы.

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение опухолей желчевыводящих путей, включая лучевую терапию, химиотерапию и иммунотерапию (за исключением пациентов с рецидивом более 6 месяцев после окончания предыдущей адъювантной терапии)

• Пациенты с активными аутоиммунными заболеваниями или аутоиммунными заболеваниями в анамнезе, которые могут рецидивировать. Примечание: не исключены и могут быть дополнительно обследованы пациенты со следующими заболеваниями:

  1. контролируемый диабет 1 типа
  2. гипотиреоз (который можно контролировать только заместительной гормональной терапией)
  3. контролируемая целиакия
  4. кожные заболевания, не требующие системного лечения (например, витилиго, псориаз, алопеция)
  5. Любое другое заболевание, рецидив которого не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Любое активное злокачественное новообразование в течение 2 лет, за исключением специфических видов рака, изучаемых в этом исследовании, и местно-рецидивирующих видов рака, которые были вылечены (например, иссеченный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, рак шейки матки или рак молочной железы in situ).
• Имелся неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующий частого дренирования в течение 14 дней до включения в исследование (цитологическое исследование выпота разрешалось).
• Пациенты с желудочно-кишечными кровотечениями в течение первых двух недель после включения или с высоким риском со стороны крови, по мнению исследователей.
• Перфорация желудочно-кишечного тракта и/или свищ возникли в течение 6 месяцев до поступления.
• Потеря массы тела ≥20% в первые 2 месяца.
• Заболевания легких, имеющие клиническое значение: интерстициальная болезнь легких, неинфекционная пневмония, легочный фиброз, острое заболевание легких и др.
• Неконтролируемые системные заболевания, включая диабет, гипертонию и др.
• Тяжелые хронические или активные инфекции, включая туберкулез и ВИЧ-инфекцию, которые требуют системного антибактериального, противогрибкового или противовирусного лечения.
• Следует исключить нелеченных хронических носителей гепатита В или хронических носителей ВГВ с ДНК вируса гепатита В (ВГВ) более 1000 МЕ/мл, или пациентов с положительной реакцией на РНК вируса гепатита С (ВГС). Могут быть включены неактивные носители поверхностной резистентности к гепатиту В (HBsAg), пролеченные и стабильные пациенты с гепатитом В (ДНК ВГВ <1000 МЕ/мл) и вылеченные пациенты с гепатитом С.

• Любой из следующих сердечно-сосудистых факторов риска:

  1. Возникновение кардиогенной боли в грудной клетке в течение не более 28 дней до включения в исследование определяли как умеренную боль с ограничением повседневной жизнедеятельности.
  2. Симптоматическая тромбоэмболия легочной артерии развилась в течение 28 дней или менее до включения в исследование.
  3. Острый инфаркт миокарда возник менее чем за 6 месяцев до включения.
  4. Любая история сердечной недостаточности, достигающая уровня III/IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (приложение 5) менее чем за 6 месяцев до регистрации.
  5. Желудочковые аритмии 2 степени и выше возникали менее чем за 6 мес до включения или сопровождались наджелудочковыми тахиаритмиями, требующими медикаментозного лечения.
  6. Нарушение мозгового кровообращения (ЦНС) произошло менее чем за 6 мес до включения.
• Известно, что заболевания периферических нервов превышают уровень 1 NCI-CTCAE. CTCAE 1 Однако не следует исключать пациентов только с исчезновением глубокого сухожильного рефлекса (DTR).
• Умеренная или тяжелая почечная недостаточность [разрешение креатинина равно или меньше 50 мл/мин (на основе уравнений Кокрофта и Голта)] или креатинин сыворотки > верхней границы нормы (ВГН).
• Аллергия на любой компонент исследуемого препарата.
• Перенесли аллогенную трансплантацию стволовых клеток или трансплантацию органов.

• Кортикостероиды (преднизолон в дозе выше 10 мг/сут или аналогичные препараты) следует применять в течение 14 дней до зачисления изодоза) или другие иммунодепрессанты для системной терапии. Примечание: могут быть включены пациенты, которые в настоящее время или ранее использовали любую из следующих стероидных схем:

  1. Альтернативные адреналиновые стероиды (преднизолон≤10 мг/день или эквивалент)
  2. Местные, внутриглазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды с минимальной системной абсорбцией.
  3. Краткосрочное (≤7 дней) применение кортикостероидов для профилактики (например, противорвотные средства для специфической химиотерапии) или для лечения неаутоиммунных состояний (таких как отсроченная гиперчувствительность, вызванная воздействием аллергенов).
• Получена живая вакцина в течение 4 недель до зачисления. (примечание: вакцины против сезонного гриппа обычно представляют собой инактивированные вакцины и разрешены. Вакцины, используемые в полости носа, являются живыми вакцинами и не должны использоваться.
• Получали: иммунотерапию в течение 28 дней до регистрации или в течение 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что короче, но не менее 14 дней) Лечение (например, интерлейкин, интерферон, тимозин и т. д.) или любое экспериментальное лечение.
• Паллиативная лучевая терапия проводилась в течение 14 дней до включения в исследование.
• Получили анти-pd-1, анти-pd-11, анти-pd-12 или любую другую специфическую таргетную костимуляцию Т-клеток или антитела пути контрольной точки или лекарственную терапию.
• Получите серьезную операцию в течение 28 дней до регистрации, если операция не является минимально инвазивной (например, центральная венозная катетеризация через периферическую венепункцию [PICC]).
• В случае неконтролируемой эпилепсии, заболевания ЦНС или психического расстройства исследователь должен определить, мешает ли клиническая тяжесть подписанию информированного согласия или влияет ли пациент на соблюдение режима приема пероральных препаратов.
• Существуют потенциальные медицинские состояния или злоупотребление алкоголем/наркотиками или зависимость, которые исследователи считают вредными для изучения приема лекарств или для интерпретации токсичности лекарств или побочных эффектов.