Estudo Clínico sobre o Tratamento de Primeira Linha de Tumores Avançados do Sistema Biliar com Anticorpo Monoclonal Triplo Combinado com o Regime GEMOX

Critério de inclusão:

• Idade ≥18 e ≤75.
• Pontuação KPS ≥80 pontos dentro de 7 dias antes da inclusão.
• Para indivíduos com tumores sistêmicos avançados ou metastáticos do trato biliar não tratados anteriormente (câncer de vesícula biliar, colangiocarcinoma intra-hepático e extra-hepático), ou que tenham sido submetidos a cirurgia radical + terapia adjuvante, as lesões metastáticas devem ser detectadas pela primeira vez em ≥6 meses após a última tratamento adjuvante, sendo o tipo patológico adenocarcinoma.
• No exame de TC/RM, havia pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST1.1.

• A rotina de sangue e os indicadores bioquímicos do sujeito dentro de 7 dias antes da inscrição atendem aos seguintes padrões:

  1. Hemoglobina ≥90g/L; Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×109/L; Plaquetas ≥100×109/L (os pacientes não devem receber transfusão de sangue ou suporte de fator de crescimento dentro de 14 dias após a coleta de sangue);
  2. ALT e AST≤2,5 vezes o limite superior normal (LSN); ALP 2,5 x LSN ou menos;
  3. Bilirrubina total <1,5 LSN (pacientes com síndrome de Gilbert podem ser incluídos se bilirrubina total <3 LSN);
  4. Creatinina sérica <1,5 LSN ou taxa de filtração glomerular estimada ≥60ml/min/1,73m2 (apêndice 3);
  5. Albumina sérica≥30g/L;
  6. Razão padronizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante e o TP esteja dentro da faixa de tratamento anticoagulante esperada;
  7. Tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤1,5 ​​vezes LSN.
• Ser capaz de seguir o protocolo durante o período do estudo. 7) fornecer consentimento informado por escrito antes de entrar no estudo, e os pacientes foram informados de que podem desistir do estudo a qualquer momento sem nenhum prejuízo.
• Mulheres férteis (apêndice 6) devem testar negativo para urina ou soro gravidez dentro de 7 dias antes da inscrição e devem concordar em usar contracepção eficaz por pelo menos 120 dias durante o período do estudo e após a última administração (incluindo quimioterapia e triplegizumab).
• Homens não esterilizados devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o período do estudo e por pelo menos 120 dias após a última dose.

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio para tumores das vias biliares, incluindo radioterapia, quimioterapia e imunoterapia (exceto para pacientes com recorrência mais de 6 meses após o término da terapia adjuvante anterior)

• Pacientes com doenças autoimunes ativas ou histórico de doenças autoimunes que podem recorrer. Nota: pacientes com as seguintes doenças não são excluídos e podem ser rastreados:

  1. diabetes tipo 1 controlada
  2. hipotireoidismo (que pode ser controlado apenas com terapia de reposição hormonal)
  3. doença celíaca controlada
  4. doenças de pele que não requerem tratamento sistêmico (ex. Vitiligo, psoríase, alopecia)
  5. Qualquer outra doença que não se espera que volte a ocorrer na ausência de um gatilho externo
• Qualquer malignidade ativa dentro de 2 anos, exceto para cânceres específicos que estão sendo estudados neste estudo e cânceres localmente recorrentes que foram curados (como câncer de pele de células basais ou escamosas extirpadas, câncer de bexiga superficial, carcinoma cervical ou de mama in situ).
• Houve derrame pleural incontrolável, derrame pericárdico ou ascite exigindo drenagem frequente nos 14 dias anteriores à inscrição (o exame citológico do derrame foi permitido).
• Pacientes com sangramento gastrointestinal nas primeiras duas semanas de inclusão, ou aqueles com alto risco de sangue, conforme julgado pelos pesquisadores.
• Perfuração gastrointestinal e/ou fístula ocorreu dentro de 6 meses antes da admissão.
• Perda de peso corporal≥20% nos primeiros 2 meses.
• Doenças pulmonares de importância clínica: doença pulmonar intersticial, pneumonia não infecciosa, fibrose pulmonar, doença pulmonar aguda, etc.
• Doenças sistêmicas incontroláveis, incluindo diabetes, hipertensão, etc.
• Infecções crônicas ou ativas graves, incluindo tuberculose e infecção por HIV, que requerem tratamento antibacteriano, antifúngico ou antiviral sistêmico.
• Hepatite b crônica não tratada ou portadores crônicos de HBV com DNA do vírus da hepatite b (HBV) superior a 1.000 UI/mL ou pacientes com RNA positivo do vírus da hepatite c (HCV) devem ser excluídos. Resistência de superfície não ativa para hepatite b Portadores originais (HBsAg), pacientes com hepatite b tratados e estáveis ​​(HBV DNA <1.000 UI/mL) e pacientes com hepatite c curados podem ser incluídos.

• Qualquer um dos seguintes fatores de risco cardiovascular:

  1. A ocorrência de dor torácica cardiogênica dentro de não mais de 28 dias antes da inscrição foi definida como dor moderada com atividades de vida diária limitadas.
  2. Embolia pulmonar sintomática ocorreu dentro de 28 dias ou menos antes da inscrição.
  3. O infarto agudo do miocárdio ocorreu em menos de 6 meses antes da inclusão.
  4. Qualquer histórico de insuficiência cardíaca atingindo o nível III/IV da New York Heart Association (apêndice 5) menos de 6 meses antes da inscrição.
  5. Arritmias ventriculares de grau 2 ou superior ocorreram em menos de 6 meses antes da inclusão, ou foram acompanhadas por taquiarritmias supraventriculares que requerem tratamento medicamentoso.
  6. Acidente vascular cerebral (AVC) ocorreu em menos de 6 meses antes da inclusão.
• Sabe-se que a doença do nervo periférico excede o nível 1 do NCI-CTCAE. CTCAE 1 No entanto, os pacientes com desaparecimento apenas do reflexo do tendão profundo (RTD) não precisam ser excluídos.
• Insuficiência renal moderada ou grave [resolução da creatinina igual ou inferior a 50 ml/min (com base nas equações de Cockroft e Gault)], ou creatinina sérica > limite superior normal (LSN).
• Alérgico a qualquer componente do medicamento do estudo.
• Foram submetidos a transplante alogênico de células-tronco ou transplante de órgãos.

• Corticosteróides (prednisona com dose superior a 10 mg/d ou drogas similares) devem ser usados ​​dentro de 14 dias antes da inscrição Isodose) ou outra terapia sistêmica imunossupressora. Observação: pacientes que usaram atualmente ou anteriormente qualquer um dos seguintes regimes de esteroides podem ser incluídos:

  1. Esteroides alternativos à adrenalina (prednisona≤10mg/d ou equivalente)
  2. Corticosteroides tópicos, intraoculares, intraarticulares, intranasais e inalatórios com absorção sistêmica mínima.
  3. Uso de curto prazo (≤7 dias) de corticosteroides para profilaxia (por exemplo, agentes antieméticos para quimioterapia específica) ou para o tratamento de condições não autoimunes (como hipersensibilidade retardada causada pela exposição a alérgenos).
• Recebeu vacina viva dentro de 4 semanas antes da inscrição. (nota: as vacinas contra a gripe sazonal são geralmente vacinas inativadas e são permitidas. As vacinas usadas na cavidade nasal são vacinas vivas e não devem ser usadas.
• Recebeu: imunoterapia dentro de 28 dias antes da inscrição ou dentro de 5 meias-vidas (o que for menor, mas pelo menos 14 dias) Tratamento (como interleucina, interferon, timosina, etc.) ou qualquer tratamento experimental.
• Radioterapia paliativa foi dada dentro de 14 dias antes da inscrição.
• Recebeu anti-pd-1, anti-pd-l1, anti-pd-l2 ou qualquer outra coestimulação específica de células t direcionadas ou anticorpo de via de checkpoint ou terapia medicamentosa.
• Receber cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes da inscrição, a menos que a cirurgia seja minimamente invasiva (por exemplo, cateterismo venoso central por punção venosa periférica [PICC]).
• No caso de epilepsia não controlada, doença do SNC ou transtorno mental, o investigador deve determinar se a gravidade clínica interfere na assinatura do consentimento informado ou afeta a adesão à medicação oral do paciente.
• Existem condições médicas potenciais ou abuso ou dependência de álcool/drogas que os pesquisadores consideram prejudiciais para o estudo da administração de drogas ou para a interpretação da toxicidade de drogas ou eventos adversos.