Studie FluPRINT: Charakterizace imunitní a transkripční odpovědi na LAIV

Chřipková infekce souvisí s významnou morbiditou a mortalitou u dětí. Ačkoli obvykle způsobuje nemoc, která sama odezní, zvýšené riziko hospitalizace dětí a další komplikace, od sekundární pneumonie až po smrt, odrážejí potřebu zaměřit se na prevenci. U běžně používané trivalentní inaktivní vakcíny proti chřipce (TIV) byla prokázána špatná imunogenicita u dětí. Živá atenuovaná vakcína proti chřipce (LAIV) byla představena s myšlenkou navodit lepší ochranu než TIV. Časné studie účinnosti naznačovaly, že LAIV poskytuje u dětí lepší ochranu než TIV, avšak mechanismy účinku na molekulární a imunologické úrovni ještě nejsou dobře popsány. Tato studie si klade za cíl porozumět tomu, jak LAIV funguje z genové exprese a imunologického hlediska pomocí přístupu systémové biologie, a uvést tato zjištění do souvislosti s adaptivními imunitními odpověďmi a imunogenicitou. Úspěch této studie poskytne první komplexní obraz buněčné a molekulární signatury, která je základem úspěšné odpovědi na očkování LAIV u dětí.

LAIV byla zavedena, aby poskytla širší ochranu stimulací jak protilátkových, tak T buněčných odpovědí. V současnosti jsou dvěma hlavními překážkami v rozšířeném používání LAIV obavy z jeho účinnosti a nedostatek definovaných imunologických korelátů ochrany. V této studii, identifikací klíčových genů a imunitních buněk, které se účastní odpovědí vyvolaných vakcínou, se výzkumníci snaží porozumět molekulárnímu a imunologickému mechanismu LAIV.

V roce 2016 Centers for Disease Control and Prevention ve Spojených státech (USA) ve své analýze sezóny 2015/2016 doporučila použití LAIV kvůli jeho nízké účinnosti. Nicméně stejná vakcína ve stejné sezóně měla vysokou účinnost, jak bylo hodnoceno dvěma orgány veřejného zdraví ve Spojeném království a Finsku. V současné době není důvod tohoto rozporu znám. Každoroční očkovací program proti dětské chřipce ve Spojeném království začal v chřipkové sezóně 2013/2014 zavedením nově licencovaného LAIV. Vhodným zdravým dětem byla nabídnuta jedna dávka vakcíny LAIV, zatímco dětem v klinicky rizikové skupině do 9 let byly nabídnuty dvě dávky vakcíny. V sezóně 2016/2017 se LAIV stala licencovanou vakcínou ve Spojeném království pro děti a dospívající ve věku od 2 do 18 let. Spojené království našlo důkazy o účinnosti LAIV v sezóně 2015/2016 ve výši 58 %, a proto nadále doporučuje jeho používání.

V této studii budou výzkumníci podávat LAIV kohortám dětí a zkoumat imunologický základ pro pozorovanou variabilitu a definovat roli adaptivní imunity aplikací nástrojů systémové biologie a algoritmů strojového učení pro prediktivní modelování. Sledování otisku vakcíny proti chřipce na imunitním systému, nazvaného FluPRINT, navrhovaným projektem pomůže identifikovat buněčné znaky ochrany vyvolané vakcínou u malých dětí, což má zásadní význam pro vývoj nové generace vakcín proti chřipce, která bude více efektivní v této cílové populaci.

Tento projekt se bude zabývat problémem, který byl u lidí nedostatečně prozkoumán, a to je role T buněk specifických pro chřipku po očkování. Korelace buněčného podpisu a repertoáru T buněk po vakcinaci s účinností vakcíny je novým přístupem k současnému problému používání LAIV. Očekává se, že získané výsledky zlepší porozumění mechanismům účinnosti vakcíny proti chřipce tím, že poprvé prozkoumají vliv vakcín na repertoár T-buněk specifických pro chřipku u dětí, zatímco jejich adaptivní imunitní systém se stále vyvíjí.

Přes mnoho let na trhu nebyly definovány žádné koreláty ochrany pro LAIV. Nedávné studie využívající systémovou biologii a výpočetní metody identifikovaly základní frekvenci B a T buněk pro predikci protilátkových odpovědí 28. den po TIV vakcinaci. Podobný přístup k definování buněčných signatur pohánějících imunitu vůči LAIV nebyl dosud popsán. Současná studie si klade za cíl posoudit podrobnou fenotypovou a funkční analýzu imunitních buněk (zaměřenou na T a B buňky) v kombinaci s molekulárním podpisem, který poskytne pohled na mechanismy ochrany LAIV. Aby bylo možné komplexně prozkoumat fenotypové a funkční profily různých imunitních buněk, v navrhované studii budou výzkumníci analyzovat krevní vzorky u dětí ve věku 4-6 let před a 28 dní po vakcinaci LAIV pomocí hmotnostní cytometrie (CyTOF), Luminex a transkriptomové analýzy, která bude korelovat s titry HAI. Tato studie bude průzkumnou studií s 30 až 40 dětmi rozdělenými do 4 skupin; Skupina 1: až 10 dětí ve věku 4-6 let, které nikdy předtím neužívaly LAIV. Skupina 2: až 10 dětí ve věku 4-6 let, které dostaly LAIV jednou předtím, Skupina 3: až 10 dětí ve věku 4-6 let, které byly očkovány dvakrát předtím a Skupina 4: až 10 dětí ve věku 4-6 let očkovaných 3 nebo 4krát.