Исследование FluPRINT: характеристика иммунного и транскрипционного ответа на ЖГВ

Инфекция гриппа связана со значительной заболеваемостью и смертностью среди детей. Хотя заболевание обычно является самоизлечивающимся, повышенный риск госпитализации детей и дальнейших осложнений, начиная от вторичной пневмонии и заканчивая летальным исходом, отражает необходимость сосредоточения внимания на профилактике. Документально подтверждено, что широко используемая трехвалентная неактивная противогриппозная вакцина (TIV) имеет низкую иммуногенность у детей. Живая аттенуированная противогриппозная вакцина (ЖГВ) была представлена ​​с идеей обеспечить лучшую защиту, чем ВГВ. Ранние исследования эффективности показали, что LAIV обеспечивает лучшую защиту, чем TIV, у детей, однако механизмы действия на молекулярном и иммунологическом уровне еще недостаточно хорошо описаны. Это исследование направлено на то, чтобы понять, как LAIV работает с точки зрения экспрессии генов и иммунологии, используя подход системной биологии, и связать эти результаты с адаптивными иммунными реакциями и иммуногенностью. Успех этого исследования позволит получить первую исчерпывающую картину клеточных и молекулярных сигнатур, лежащих в основе успешного ответа на вакцинацию против ЖГД у детей.

ЖГВ была введена для обеспечения более широкой защиты за счет стимуляции ответов как антител, так и Т-клеток. В настоящее время двумя основными препятствиями на пути широкого применения ЖГВ являются озабоченность по поводу ее эффективности и отсутствие определенных иммунологических коррелятов защиты. В этом исследовании, идентифицируя ключевые гены и иммунные клетки, которые участвуют в реакциях, вызванных вакциной, исследователи стремятся понять молекулярный и иммунологический механизм ЖГВ.

В 2016 г. Центры по контролю и профилактике заболеваний США (США) рекомендовали не использовать ЖГВ из-за ее низкой эффективности в своем анализе сезона 2015/2016 гг. Однако та же вакцина в тот же сезон показала высокую эффективность, по оценке двух органов здравоохранения Великобритании и Финляндии. В настоящее время причина такого расхождения неизвестна. Ежегодная программа детской вакцинации против гриппа в Великобритании началась в сезон гриппа 2013/2014 гг. с введения недавно лицензированной вакцины против ЖГВ. Подходящим здоровым детям была предложена однократная доза ЖГВ, а детям из группы клинического риска до 9 лет – две дозы вакцины. К сезону 2016/2017 гг. LAIV стала лицензированной вакциной в Великобритании для детей и подростков в возрасте от 2 до 18 лет. Великобритания обнаружила доказательства эффективности ЖГВ в сезоне 2015/2016 гг. на уровне 58% и поэтому продолжает рекомендовать ее использование.

В этом исследовании исследователи будут вводить LAIV когортам детей, исследовать иммунологическую основу наблюдаемой изменчивости и определять роль адаптивного иммунитета, применяя инструменты системной биологии и алгоритмы машинного обучения для прогностического моделирования. Отслеживание воздействия вакцины против гриппа на иммунную систему, названное FluPRINT, предлагаемым проектом поможет выявить клеточные сигнатуры индуцированной вакциной защиты у детей младшего возраста, что имеет решающее значение для разработки противогриппозных вакцин нового поколения, которые будут более эффективными. эффективен в этой целевой группе.

Этот проект будет охватывать вопрос, который плохо изучен у людей, а именно роль гриппозно-специфических Т-клеток после вакцинации. Корреляция клеточной сигнатуры и репертуара Т-клеток после вакцинации с эффективностью вакцины является новым подходом к текущей проблеме использования ЖГВ. Ожидается, что полученные результаты улучшат понимание механизмов эффективности противогриппозной вакцины за счет первого изучения влияния вакцин на репертуар гриппозно-специфических Т-клеток у детей, пока их адаптивная иммунная система все еще находится в стадии развития.

Несмотря на многолетнее присутствие на рынке, корреляты защиты для ЖГВ не определены. Недавние исследования с использованием системной биологии и вычислительных методов определили исходную частоту В- и Т-клеток для прогнозирования ответов антител на 28-й день после вакцинации TIV. О подобном подходе для определения клеточных сигнатур, обеспечивающих иммунитет к LAIV, пока не сообщалось. Настоящее исследование направлено на оценку подробного фенотипического и функционального анализа иммунных клеток (с акцентом на Т- и В-клетки) в сочетании с молекулярной сигнатурой, которая позволит понять механизмы защиты LAIV. Чтобы всесторонне исследовать фенотипические и функциональные профили различных иммунных клеток, в предлагаемом исследовании исследователи проанализируют образцы крови у детей в возрасте 4-6 лет до и через 28 дней после вакцинации ЖГВ с использованием масс-цитометрии (CyTOF), Luminex и анализа транскриптома, которые будут коррелировать с титрами HAI. Это исследование будет предварительным с участием от 30 до 40 детей, разделенных на 4 группы; 1 группа: до 10 детей в возрасте 4-6 лет, ранее не получавших ЖГВ. 2-я группа: до 10 детей в возрасте 4-6 лет, ранее однократно привитых ЖГВ, 3-я группа: до 10 детей в возрасте 4-6 лет, ранее вакцинированных двукратно и 4-я группа: до 10 детей в возрасте 4-6 лет, привитых 3 или 4 раза.