Estudo FluPRINT: Caracterização da resposta imune e transcricional ao LAIV

A infecção por influenza está relacionada a significativa morbidade e mortalidade em crianças. Embora geralmente cause uma doença autolimitada, o risco aumentado para crianças de hospitalização e outras complicações, variando de pneumonia secundária a morte, refletem a necessidade de focar na prevenção. Foi documentado que a vacina trivalente inativa contra influenza (TIV) comumente usada tem baixa imunogenicidade em crianças. A vacina viva atenuada contra influenza (LAIV) foi introduzida com a ideia de induzir proteção superior à TIV. Estudos iniciais de eficácia sugeriram que a LAIV fornece proteção superior ao TIV em crianças, porém os mecanismos de ação em nível molecular e imunológico ainda não estão bem descritos. Este estudo visa entender como a LAIV funciona do ponto de vista da expressão gênica e imunológica usando uma abordagem de biologia de sistemas e relacionar esses achados com respostas imunes adaptativas e imunogenicidade. O sucesso deste estudo produzirá o primeiro quadro abrangente da assinatura celular e molecular que fundamenta uma resposta bem-sucedida à vacinação com LAIV em crianças.

A LAIV foi introduzida para fornecer proteção mais ampla pela estimulação das respostas de anticorpos e células T. Atualmente, os dois principais obstáculos no uso generalizado da LAIV são as preocupações levantadas sobre sua eficácia e a falta de correlatos imunológicos de proteção definidos. Neste estudo, identificando os principais genes e células imunológicas que participam das respostas induzidas pela vacina, os pesquisadores visam entender o mecanismo molecular e imunológico da LAIV.

Em 2016, os Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos Estados Unidos (EUA) desaconselharam o uso da LAIV devido à sua baixa eficácia em sua análise da temporada 2015/2016. No entanto, a mesma vacina, na mesma estação, teve alta eficácia, conforme avaliado por duas autoridades de saúde pública no Reino Unido e na Finlândia. Atualmente, o motivo dessa discrepância não é conhecido. O programa anual de vacina contra influenza infantil no Reino Unido começou na temporada de influenza de 2013/2014 com a introdução do recém-licenciado LAIV. Crianças saudáveis ​​elegíveis receberam uma única dose de LAIV, enquanto crianças em um grupo de risco clínico até 9 anos de idade receberam duas doses de vacina. Na temporada 2016/2017, a LAIV tornou-se uma vacina licenciada no Reino Unido para crianças e adolescentes de 2 a 18 anos de idade. O Reino Unido encontrou evidências de eficácia da LAIV na temporada 2015/2016 de 58% e, portanto, continua a recomendar seu uso.

Neste estudo, os investigadores administrarão LAIV a coortes de crianças e investigarão a base imunológica para a variabilidade observada e definirão o papel da imunidade adaptativa aplicando as ferramentas de biologia de sistemas e algoritmos de aprendizado de máquina para modelagem preditiva. Rastrear a impressão da vacina contra influenza no sistema imunológico, denominada FluPRINT, pelo projeto proposto ajudará a identificar assinaturas celulares de proteção induzida por vacina em crianças pequenas, o que é de importância crítica para o desenvolvimento de uma nova geração de vacinas contra influenza que será mais eficaz nesta população-alvo.

Este projeto abordará uma questão pouco estudada em humanos e que é o papel das células T específicas da influenza após a vacinação. Correlacionar a assinatura celular e o repertório de células T após a vacinação com a eficácia da vacina é uma nova abordagem para o problema atual sobre o uso de LAIV. Espera-se que os resultados obtidos aumentem a compreensão dos mecanismos da eficácia da vacina contra influenza, explorando pela primeira vez o impacto das vacinas no repertório de células T específicas para influenza em crianças enquanto seu sistema imunológico adaptativo ainda está sendo desenvolvido.

Apesar de muitos anos no mercado, nenhum correlato de proteção para LAIV foi definido. Estudos recentes usando biologia de sistemas e métodos computacionais identificaram a frequência basal de células B e T para prever respostas de anticorpos no dia 28 após a vacinação com TIV. Uma abordagem semelhante para definir as assinaturas celulares que impulsionam a imunidade ao LAIV ainda não foi relatada. O presente estudo visa avaliar a análise fenotípica e funcional detalhada das células imunes (com foco nas células T e B) combinada com a assinatura molecular que fornecerá informações sobre os mecanismos de proteção da LAIV. Para sondar de forma abrangente os perfis fenotípicos e funcionais de diferentes células imunológicas, no estudo proposto, os investigadores analisarão amostras de sangue em crianças de 4 a 6 anos antes e 28 dias após a vacinação com LAIV usando citometria de massa (CyTOF), Luminex e análise de transcriptoma que irá correlacionar com os títulos de HAI. Este estudo será um estudo exploratório com entre 30 e 40 crianças alocadas em 4 grupos; Grupo 1: até 10 crianças de 4 a 6 anos que nunca receberam LAIV antes. Grupo 2: até 10 crianças de 4 a 6 anos que receberam LAIV uma vez, Grupo 3: até 10 crianças de 4 a 6 anos que foram vacinadas duas vezes e Grupo 4: até 10 crianças de 4 a 6 anos vacinadas 3 ou 4 vezes.