FluPRINT-studie: Karakterisering av immun- och transkriptionssvaret på LAIV

Influensainfektion är relaterad till betydande sjuklighet och dödlighet hos barn. Även om det vanligtvis orsakar en självbegränsande sjukdom, återspeglar den ökade risken för barn att bli sjukhusvistelse och ytterligare komplikationer, allt från sekundär lunginflammation till död, behovet av att fokusera på förebyggande åtgärder. Det vanligt använda trivalenta inaktiva influensavaccinet (TIV) har dokumenterats ha dålig immunogenicitet hos barn. Det levande försvagade influensavaccinet (LAIV) introducerades med idén att inducera överlägset skydd än TIV. Tidiga effektstudier antydde att LAIV ger överlägset skydd mot TIV hos barn, men verkningsmekanismerna på molekylär och immunologisk nivå är ännu inte väl beskrivna. Denna studie syftar till att förstå hur LAIV fungerar ur ett genuttryck och immunologiskt perspektiv genom att använda ett systembiologiskt tillvägagångssätt och relatera dessa fynd till adaptiva immunsvar och immunogenicitet. Framgången för denna studie kommer att ge den första heltäckande bilden av cellulär och molekylär signatur som ligger till grund för ett framgångsrikt svar på LAIV-vaccination hos barn.

LAIV introducerades för att ge bredare skydd genom stimulering av både antikropps- och T-cellssvar. För närvarande är de två största hindren för den utbredda användningen av LAIV oro över dess effektivitet och avsaknaden av definierade immunologiska skyddskorrelat. I den här studien, genom att identifiera nyckelgener och immunceller som deltar i de vaccininducerade svaren, syftar utredarna till att förstå den molekylära och immunologiska mekanismen för LAIV.

Under 2016 rekommenderade Centers for Disease Control and Prevention i USA (USA) användningen av LAIV på grund av dess dåliga effektivitet i sin analys av säsongen 2015/2016. Men samma vaccin under samma säsong hade hög effektivitet enligt bedömning av två folkhälsomyndigheter i Storbritannien och Finland. Orsaken till denna avvikelse är för närvarande inte känd. Det årliga vaccinationsprogrammet för barninfluensa i Storbritannien startade under influensasäsongen 2013/2014 genom introduktionen av den nyligen licensierade LAIV. Berättigade friska barn erbjöds en engångsdos av LAIV, medan barn i en klinisk riskgrupp upp till 9 år erbjöds två doser vaccin. Under säsongen 2016/2017 blev LAIV ett licensierat vaccin i Storbritannien för barn och ungdomar från 2 till 18 år. Storbritannien har hittat bevis på LAIV-effektivitet under säsongen 2015/2016 på 58 % och därför fortsätter man att rekommendera användningen.

I denna studie kommer utredarna att administrera LAIV till kohorter av barn och undersöka den immunologiska grunden för den observerade variabiliteten och definiera rollen för adaptiv immunitet genom att tillämpa systembiologiska verktyg och maskininlärningsalgoritmer för prediktiv modellering. Att spåra influensavaccinets avtryck på immunsystemet, kallat FluPRINT, av det föreslagna projektet kommer att hjälpa till att identifiera cellulära signaturer av vaccininducerat skydd hos små barn, vilket är av avgörande betydelse för utvecklingen av en ny generation influensavaccin som kommer att bli mer effektiva i denna målgrupp.

Detta projekt kommer att täcka en fråga som har studerats dåligt hos människor och det är influensaspecifika T-cellers roll efter vaccination. Att korrelera den cellulära signaturen och T-cellsrepertoaren efter vaccination med vaccinets effektivitet är ett nytt tillvägagångssätt för det aktuella problemet med användning av LAIV. Erhållna resultat förväntas öka förståelsen för mekanismerna för influensavaccins effektivitet, genom att för första gången utforska effekten av vacciner på den influensaspecifika T-cellsrepertoaren hos barn medan deras adaptiva immunsystem fortfarande utvecklas.

Trots många år på marknaden har inga skyddskorrelat för LAIV definierats. Nyligen genomförda studier med systembiologi och beräkningsmetoder identifierade baslinjefrekvensen av B- och T-celler för att förutsäga antikroppssvar på dag 28 efter TIV-vaccination. En liknande metod för att definiera cellulära signaturer som driver immunitet mot LAIV har ännu inte rapporterats. Den aktuella studien syftar till att bedöma den detaljerade fenotypiska och funktionella analysen av immunceller (med fokus på T- och B-celler) kombinerat med den molekylära signaturen som kommer att ge insikter i LAIV:s skyddsmekanismer. För att heltäckande undersöka de fenotypiska och funktionella profilerna för olika immunceller, i den föreslagna studien kommer utredarna att analysera blodprover på barn i åldern 4-6 år före och 28 dagar efter LAIV-vaccination med hjälp av masscytometri (CyTOF), Luminex och transkriptomanalys som kommer att vara korrelerad med HAI-titrar. Denna studie kommer att vara en explorativ studie med mellan 30 och 40 barn fördelade på 4 grupper; Grupp 1: upp till 10 barn i åldern 4-6 år som aldrig tidigare fått LAIV. Grupp 2: upp till 10 barn i åldern 4-6 år som fått LAIV en gång tidigare, Grupp 3: upp till 10 barn i åldern 4-6 år som vaccinerats två gånger tidigare och Grupp 4: upp till 10 barn i åldern 4-6 år vaccinerade 3 eller 4 gånger.