FluPRINT-Studie: Charakterisierung der Immun- und Transkriptionsantwort auf LAIV

Influenza-Infektionen sind mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität bei Kindern verbunden. Obwohl sie in der Regel eine selbstlimitierende Erkrankung verursachen, spiegeln das erhöhte Risiko einer Krankenhauseinweisung und weiterer Komplikationen, die von einer sekundären Lungenentzündung bis zum Tod reichen, für Kinder die Notwendigkeit wider, sich auf die Prävention zu konzentrieren. Der häufig verwendete trivalente inaktive Influenza-Impfstoff (TIV) hat nachweislich eine schlechte Immunogenität bei Kindern. Der attenuierte Influenza-Lebendimpfstoff (LAIV) wurde mit der Idee eingeführt, einen überlegenen Schutz als TIV zu induzieren. Frühe Wirksamkeitsstudien deuteten darauf hin, dass LAIV bei Kindern einen überlegenen Schutz gegenüber TIV bietet, jedoch sind die Wirkmechanismen auf molekularer und immunologischer Ebene noch nicht gut beschrieben. Diese Studie zielt darauf ab, zu verstehen, wie das LAIV aus einer Genexpressions- und immunologischen Perspektive unter Verwendung eines systembiologischen Ansatzes funktioniert, und diese Ergebnisse mit adaptiven Immunantworten und Immunogenität in Beziehung zu setzen. Der Erfolg dieser Studie wird das erste umfassende Bild der zellulären und molekularen Signatur liefern, die einer erfolgreichen Reaktion auf die LAIV-Impfung bei Kindern zugrunde liegt.

Das LAIV wurde eingeführt, um einen breiteren Schutz durch Stimulierung sowohl der Antikörper- als auch der T-Zell-Antworten zu bieten. Derzeit sind die beiden Haupthindernisse bei der weit verbreiteten Verwendung von LAIV Bedenken hinsichtlich seiner Wirksamkeit und das Fehlen definierter immunologischer Schutzkorrelate. In dieser Studie wollen die Forscher durch die Identifizierung von Schlüsselgenen und Immunzellen, die an den impfstoffinduzierten Reaktionen beteiligt sind, den molekularen und immunologischen Mechanismus von LAIV verstehen.

Im Jahr 2016 empfahlen die Centers for Disease Control and Prevention in den Vereinigten Staaten (USA) in ihrer Analyse der Saison 2015/2016 aufgrund seiner schlechten Wirksamkeit gegen die Verwendung von LAIV. Derselbe Impfstoff hatte jedoch in derselben Saison eine hohe Wirksamkeit, wie von zwei Gesundheitsbehörden im Vereinigten Königreich und in Finnland bewertet wurde. Derzeit ist der Grund für diese Diskrepanz nicht bekannt. Das jährliche Grippeimpfprogramm für Kinder im Vereinigten Königreich begann in der Grippesaison 2013/2014 mit der Einführung des neu zugelassenen LAIV. Geeigneten gesunden Kindern wurde eine Einzeldosis LAIV angeboten, während Kindern in einer klinischen Risikogruppe bis zum Alter von 9 Jahren zwei Impfstoffdosen angeboten wurden. In der Saison 2016/2017 wurde das LAIV in Großbritannien zu einem zugelassenen Impfstoff für Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 18 Jahren. Das Vereinigte Königreich hat in der Saison 2015/2016 Belege für eine LAIV-Wirksamkeit von 58 % gefunden und empfiehlt daher weiterhin seine Verwendung.

In dieser Studie werden die Forscher Kohorten von Kindern LAIV verabreichen und die immunologischen Grundlagen für die beobachtete Variabilität untersuchen und die Rolle der adaptiven Immunität definieren, indem sie die systembiologischen Werkzeuge und maschinellen Lernalgorithmen für die Vorhersagemodellierung anwenden. Die Verfolgung des Influenza-Impfstoff-Imprints auf das Immunsystem, genannt FluPRINT, durch das vorgeschlagene Projekt wird dazu beitragen, zelluläre Signaturen des impfstoffinduzierten Schutzes bei kleinen Kindern zu identifizieren, was von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung einer neuen Generation von Influenza-Impfstoffen ist, die stärker sein werden wirksam in dieser Zielgruppe.

Dieses Projekt wird sich mit einem Thema befassen, das beim Menschen nur unzureichend untersucht wurde, und zwar mit der Rolle von Influenza-spezifischen T-Zellen nach der Impfung. Die Korrelation der zellulären Signatur und des T-Zell-Repertoires nach der Impfung mit der Impfstoffwirksamkeit ist ein neuer Ansatz für das aktuelle Problem der Verwendung von LAIV. Die erzielten Ergebnisse sollen das Verständnis der Mechanismen der Wirksamkeit von Influenza-Impfstoffen verbessern, indem zum ersten Mal die Auswirkungen von Impfstoffen auf das Influenza-spezifische T-Zell-Repertoire bei Kindern untersucht werden, während sich ihr adaptives Immunsystem noch in der Entwicklung befindet.

Trotz langjähriger Marktpräsenz wurden keine Schutzkorrelate für LAIV definiert. Jüngste Studien unter Verwendung von Systembiologie und Computermethoden identifizierten die Basisfrequenz von B- und T-Zellen, um Antikörperreaktionen am 28. Tag nach der TIV-Impfung vorherzusagen. Ein ähnlicher Ansatz zur Definition zellulärer Signaturen, die die Immunität gegen LAIV fördern, wurde noch nicht beschrieben. Die aktuelle Studie zielt darauf ab, die detaillierte phänotypische und funktionelle Analyse von Immunzellen (mit Schwerpunkt auf T- und B-Zellen) in Kombination mit der molekularen Signatur zu bewerten, die Einblicke in die Schutzmechanismen von LAIV geben wird. Um die phänotypischen und funktionellen Profile verschiedener Immunzellen umfassend zu untersuchen, werden die Forscher in der vorgeschlagenen Studie Blutproben von Kindern im Alter von 4 bis 6 Jahren vor und 28 Tage nach der LAIV-Impfung mit Massenzytometrie (CyTOF), Luminex und Transkriptomanalyse analysieren mit HAI-Titern korreliert werden. Diese Studie wird eine explorative Studie mit zwischen 30 und 40 Kindern sein, die 4 Gruppen zugeteilt werden; Gruppe 1: bis zu 10 Kinder im Alter von 4-6 Jahren, die noch nie LAIV erhalten haben. Gruppe 2: bis zu 10 Kinder im Alter von 4-6 Jahren, die LAIV zuvor einmal erhalten haben, Gruppe 3: bis zu 10 Kinder im Alter von 4-6 Jahren, die zuvor zweimal geimpft wurden und Gruppe 4: bis zu 10 Kinder im Alter von 4-6 Jahren, die 3 geimpft wurden oder 4 mal.