Estudio FluPRINT: Caracterización de la respuesta inmunitaria y transcripcional a LAIV

La infección por influenza está relacionada con una morbilidad y mortalidad significativas en los niños. Aunque suele causar una enfermedad autolimitada, el aumento del riesgo de hospitalización y otras complicaciones para los niños, que van desde la neumonía secundaria hasta la muerte, refleja la necesidad de centrarse en la prevención. Se ha documentado que la vacuna antigripal inactiva trivalente (TIV) de uso común tiene poca inmunogenicidad en los niños. La vacuna viva atenuada contra la influenza (LAIV) se introdujo con la idea de inducir una protección superior a la TIV. Los primeros estudios de eficacia sugirieron que LAIV brinda una protección superior a la TIV en niños, sin embargo, los mecanismos de acción a nivel molecular e inmunológico aún no están bien descritos. Este estudio tiene como objetivo comprender cómo funciona la LAIV desde una perspectiva inmunológica y de expresión génica utilizando un enfoque de biología de sistemas y relacionar estos hallazgos con las respuestas inmunitarias adaptativas y la inmunogenicidad. El éxito de este estudio generará la primera imagen integral de la firma celular y molecular que subyace en una respuesta exitosa a la vacunación LAIV en niños.

La LAIV se introdujo para proporcionar una protección más amplia mediante la estimulación de las respuestas de anticuerpos y células T. En la actualidad, los dos principales obstáculos en el uso generalizado de LAIV son las preocupaciones planteadas sobre su eficacia y la falta de correlatos inmunológicos de protección definidos. En este estudio, mediante la identificación de genes clave y células inmunitarias que participan en las respuestas inducidas por la vacuna, los investigadores pretenden comprender el mecanismo molecular e inmunológico de LAIV.

En 2016, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos (EE. UU.) desaconsejaron el uso de LAIV debido a su poca efectividad en su análisis de la temporada 2015/2016. Sin embargo, la misma vacuna, en la misma temporada, tuvo una alta eficacia según lo evaluado por dos autoridades de salud pública en el Reino Unido y Finlandia. Actualmente se desconoce el motivo de esta discrepancia. El programa anual de vacunas contra la influenza infantil en el Reino Unido comenzó en la temporada de influenza 2013/2014 con la introducción de la LAIV recientemente autorizada. A los niños sanos elegibles se les ofreció una dosis única de LAIV, mientras que a los niños en un grupo de riesgo clínico de hasta 9 años se les ofreció dos dosis de la vacuna. Para la temporada 2016/2017, LAIV se convirtió en una vacuna autorizada en el Reino Unido para niños y adolescentes de 2 a 18 años. El Reino Unido ha encontrado evidencia de efectividad de LAIV en la temporada 2015/2016 del 58% y, por lo tanto, continúa recomendando su uso.

En este estudio, los investigadores administrarán LAIV a cohortes de niños e investigarán la base inmunológica de la variabilidad observada y definirán el papel de la inmunidad adaptativa mediante la aplicación de herramientas de biología de sistemas y algoritmos de aprendizaje automático para el modelado predictivo. El rastreo de la huella de la vacuna contra la influenza en el sistema inmunitario, denominado FluPRINT, por parte del proyecto propuesto ayudará a identificar firmas celulares de protección inducida por la vacuna en niños pequeños, lo cual es de importancia crítica para el desarrollo de una nueva generación de vacunas contra la influenza que será más eficaz en esta población objetivo.

Este proyecto cubrirá un tema que se ha estudiado poco en humanos y es el papel de las células T específicas de la influenza después de la vacunación. La correlación de la firma celular y el repertorio de células T después de la vacunación con la eficacia de la vacuna es un enfoque novedoso para el problema actual sobre el uso de LAIV. Se espera que los resultados obtenidos aumenten la comprensión de los mecanismos de la eficacia de la vacuna contra la influenza, al explorar por primera vez el impacto de las vacunas en el repertorio de células T específicas de la influenza en los niños mientras su sistema inmunitario adaptativo aún se está desarrollando.

A pesar de muchos años en el mercado, no se han definido correlatos de protección para LAIV. Estudios recientes que utilizan biología de sistemas y métodos computacionales identificaron la frecuencia inicial de las células B y T para predecir las respuestas de anticuerpos el día 28 después de la vacunación con TIV. Aún no se ha informado un enfoque similar para definir las firmas celulares que impulsan la inmunidad a LAIV. El estudio actual tiene como objetivo evaluar el análisis fenotípico y funcional detallado de las células inmunitarias (centrándose en las células T y B) combinado con la firma molecular que proporcionará información sobre los mecanismos de protección de LAIV. Para sondear exhaustivamente los perfiles fenotípicos y funcionales de diferentes células inmunitarias, en el estudio propuesto los investigadores analizarán muestras de sangre en niños de 4 a 6 años de edad antes y 28 días después de la vacunación con LAIV mediante citometría de masas (CyTOF), Luminex y análisis de transcriptomas que correlacionarse con los títulos de HAI. Este estudio será un estudio exploratorio con entre 30 y 40 niños asignados a 4 grupos; Grupo 1: hasta 10 niños de 4 a 6 años que nunca antes recibieron LAIV. Grupo 2: hasta 10 niños de 4 a 6 años que recibieron LAIV una vez antes, Grupo 3: hasta 10 niños de 4 a 6 años que fueron vacunados dos veces antes y Grupo 4: hasta 10 niños de 4 a 6 años vacunados 3 o 4 veces.