FluPRINT-undersøgelse: Karakterisering af immun- og transkriptionsrespons på LAIV

Influenzainfektion er relateret til signifikant morbiditet og dødelighed hos børn. Selvom det normalt forårsager en selvbegrænsende sygdom, afspejler den øgede risiko for børns hospitalsindlæggelse og yderligere komplikationer, lige fra sekundær lungebetændelse til død, behovet for at fokusere på forebyggelse. Den almindeligt anvendte trivalente inaktive influenzavaccine (TIV) er dokumenteret at have dårlig immunogenicitet hos børn. Den levende svækkede influenzavaccine (LAIV) blev introduceret med ideen om at inducere overlegen beskyttelse end TIV. Tidlige effektundersøgelser antydede, at LAIV giver overlegen beskyttelse i forhold til TIV hos børn, men virkningsmekanismerne på et molekylært og immunologisk niveau er endnu ikke velbeskrevet. Denne undersøgelse har til formål at forstå, hvordan LAIV virker fra et genekspression og immunologisk perspektiv ved hjælp af en systembiologisk tilgang og relatere disse resultater til adaptive immunresponser og immunogenicitet. Succesen med denne undersøgelse vil give det første omfattende billede af cellulær og molekylær signatur, der ligger til grund for en vellykket reaktion på LAIV-vaccination hos børn.

LAIV blev introduceret for at give bredere beskyttelse ved stimulering af både antistof- og T-celleresponser. På nuværende tidspunkt er de to største hindringer for den udbredte brug af LAIV bekymringer over dets effektivitet og manglen på definerede immunologiske beskyttelseskorrelater. I denne undersøgelse, ved at identificere nøglegener og immunceller, der deltager i de vaccine-inducerede responser, sigter efterforskerne på at forstå den molekylære og immunologiske mekanisme af LAIV.

I 2016 anbefalede Centers for Disease Control and Prevention i USA (USA) brugen af ​​LAIV på grund af dets ringe effektivitet i deres analyse af sæsonen 2015/2016. Imidlertid havde den samme vaccine i samme sæson høj effektivitet som vurderet af to offentlige sundhedsmyndigheder i Storbritannien og Finland. På nuværende tidspunkt kendes årsagen til denne uoverensstemmelse ikke. Det årlige børneinfluenzavaccineprogram i Storbritannien startede i influenzasæsonen 2013/2014 ved introduktionen af ​​den nyligt licenserede LAIV. Berettigede raske børn blev tilbudt en enkelt dosis LAIV, mens børn i en klinisk risikogruppe op til 9 år blev tilbudt to doser vaccine. I sæsonen 2016/2017 blev LAIV en licenseret vaccine i Storbritannien til børn og unge fra 2 til 18 år. Det Forenede Kongerige har fundet bevis for LAIV-effektivitet i sæsonen 2015/2016 på 58 % og anbefaler derfor fortsat brugen.

I denne undersøgelse vil efterforskerne administrere LAIV til kohorter af børn og undersøge det immunologiske grundlag for den observerede variabilitet og definere rollen af ​​adaptiv immunitet ved at anvende de systembiologiske værktøjer og maskinlæringsalgoritmer til forudsigelig modellering. Sporing af influenzavaccinens aftryk på immunsystemet, kaldet FluPRINT, af det foreslåede projekt vil hjælpe med at identificere cellulære signaturer af vaccine-induceret beskyttelse hos små børn, hvilket er af afgørende betydning for udviklingen af ​​en ny generation af influenzavacciner, der vil være mere effektiv i denne målgruppe.

Dette projekt vil dække et problem, som er dårligt undersøgt hos mennesker, og det er den rolle, som influenzaspecifikke T-celler spiller efter vaccination. At korrelere den cellulære signatur og T-celle-repertoiret efter vaccination med vaccineeffektiviteten er en ny tilgang til det aktuelle problem omkring brugen af ​​LAIV. De opnåede resultater forventes at øge forståelsen af ​​mekanismerne for influenzavaccineeffektivitet ved for første gang at udforske vaccinernes indvirkning på det influenzaspecifikke T-celle repertoire hos børn, mens deres adaptive immunsystem stadig er under udvikling.

På trods af mange år på markedet er der ikke defineret nogen korrelater for beskyttelse for LAIV. Nylige undersøgelser, der anvender systembiologi og beregningsmetoder, identificerede baseline-frekvensen af ​​B- og T-celler til at forudsige antistofreaktioner på dag 28 efter TIV-vaccination. En lignende tilgang til at definere cellulære signaturer, der driver immunitet over for LAIV, er endnu ikke blevet rapporteret. Den aktuelle undersøgelse har til formål at vurdere den detaljerede fænotypiske og funktionelle analyse af immunceller (med fokus på T- og B-celler) kombineret med den molekylære signatur, som vil give indsigt i LAIVs beskyttelsesmekanismer. For at uddybe de fænotypiske og funktionelle profiler af forskellige immunceller, vil efterforskerne i den foreslåede undersøgelse analysere blodprøver hos børn i alderen 4-6 år før og 28 dage efter LAIV-vaccination ved hjælp af massecytometri (CyTOF), Luminex og transkriptomanalyse, som vil være korreleret med HAI-titre. Denne undersøgelse vil være en eksplorativ undersøgelse med mellem 30 og 40 børn fordelt på 4 grupper; Gruppe 1: op til 10 børn i alderen 4-6 år, der aldrig har modtaget LAIV før. Gruppe 2: op til 10 børn i alderen 4-6 år, der har fået LAIV én gang tidligere, gruppe 3: op til 10 børn i alderen 4-6 år, der er vaccineret to gange før og gruppe 4: op til 10 børn i alderen 4-6 år vaccineret 3 eller 4 gange.