Étude FluPRINT : Caractérisation de la réponse immunitaire et transcriptionnelle au VVAI

L'infection grippale est liée à une morbidité et une mortalité importantes chez les enfants. Bien qu'il provoque généralement une maladie spontanément résolutive, le risque accru d'hospitalisation et de complications supplémentaires pour les enfants, allant de la pneumonie secondaire au décès, reflète la nécessité de se concentrer sur la prévention. Il a été démontré que le vaccin antigrippal trivalent inactif (VTI) couramment utilisé a une faible immunogénicité chez les enfants. Le vaccin vivant atténué contre la grippe (LAIV) a été introduit avec l'idée d'induire une protection supérieure à celle du VTI. Les premières études d'efficacité ont suggéré que le VVAI offre une protection supérieure au VTI chez les enfants, mais les mécanismes d'action aux niveaux moléculaire et immunologique ne sont pas encore bien décrits. Cette étude vise à comprendre comment le LAIV fonctionne du point de vue de l'expression génique et de l'immunologie en utilisant une approche de biologie des systèmes et à relier ces résultats aux réponses immunitaires adaptatives et à l'immunogénicité. Le succès de cette étude donnera la première image complète de la signature cellulaire et moléculaire qui sous-tend une réponse réussie à la vaccination LAIV chez les enfants.

Le LAIV a été introduit pour fournir une protection plus large en stimulant à la fois les réponses des anticorps et des lymphocytes T. À l'heure actuelle, les deux principaux obstacles à l'utilisation généralisée du VVAI sont les inquiétudes suscitées par son efficacité et l'absence de corrélats immunologiques définis de protection. Dans cette étude, en identifiant les gènes clés et les cellules immunitaires qui participent aux réponses induites par le vaccin, les chercheurs visent à comprendre le mécanisme moléculaire et immunologique du VVAI.

En 2016, les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis (États-Unis) ont recommandé de ne pas utiliser le VVAI en raison de sa faible efficacité dans leur analyse de la saison 2015/2016. Cependant, le même vaccin, au cours de la même saison, avait une efficacité élevée, telle qu'évaluée par deux autorités de santé publique au Royaume-Uni et en Finlande. Actuellement, la raison de cet écart n'est pas connue. Le programme annuel de vaccination infantile contre la grippe au Royaume-Uni a débuté au cours de la saison grippale 2013/2014 par l'introduction du VVAI nouvellement homologué. Les enfants en bonne santé éligibles se sont vu offrir une dose unique de VVAI, tandis que les enfants d'un groupe à risque clinique jusqu'à l'âge de 9 ans se sont vu offrir deux doses de vaccin. À la saison 2016/2017, le LAIV est devenu un vaccin homologué au Royaume-Uni pour les enfants et les adolescents de 2 à 18 ans. Le Royaume-Uni a trouvé des preuves de l'efficacité du VVAI au cours de la saison 2015/2016 de 58 % et continue donc de recommander son utilisation.

Dans cette étude, les chercheurs administreront le VVAI à des cohortes d'enfants et étudieront la base immunologique de la variabilité observée et définiront le rôle de l'immunité adaptative en appliquant les outils de biologie des systèmes et les algorithmes d'apprentissage automatique pour la modélisation prédictive. Le traçage de l'empreinte du vaccin antigrippal sur le système immunitaire, appelé FluPRINT, par le projet proposé aidera à identifier les signatures cellulaires de la protection induite par le vaccin chez les jeunes enfants, ce qui est d'une importance cruciale pour le développement d'une nouvelle génération de vaccins antigrippaux qui seront plus efficace dans cette population cible.

Ce projet couvrira une problématique peu étudiée chez l'homme, à savoir le rôle des lymphocytes T spécifiques de la grippe après vaccination. Corréler la signature cellulaire et le répertoire des lymphocytes T après la vaccination avec l'efficacité du vaccin est une nouvelle approche du problème actuel concernant l'utilisation du VVAI. Les résultats obtenus devraient accroître la compréhension des mécanismes de l'efficacité des vaccins antigrippaux, en explorant pour la première fois l'impact des vaccins sur le répertoire des cellules T spécifiques de la grippe chez les enfants alors que leur système immunitaire adaptatif est encore en cours de développement.

Malgré de nombreuses années sur le marché, aucun corrélat de protection pour le VVAI n'a été défini. Des études récentes utilisant la biologie des systèmes et des méthodes de calcul ont identifié la fréquence de base des lymphocytes B et T pour prédire les réponses en anticorps au jour 28 après la vaccination par le VTI. Une approche similaire pour définir les signatures cellulaires conduisant à l'immunité au VVAI n'a pas encore été rapportée. L'étude actuelle vise à évaluer l'analyse phénotypique et fonctionnelle détaillée des cellules immunitaires (en se concentrant sur les cellules T et B) combinée à la signature moléculaire qui fournira des informations sur les mécanismes de protection du LAIV. Pour sonder de manière exhaustive les profils phénotypiques et fonctionnels de différentes cellules immunitaires, dans l'étude proposée, les chercheurs analyseront des échantillons de sang chez des enfants âgés de 4 à 6 ans avant et 28 jours après la vaccination par le VVAI à l'aide de la cytométrie de masse (CyTOF), du Luminex et de l'analyse du transcriptome qui être corrélée avec les titres HAI. Cette étude sera une étude exploratoire avec entre 30 et 40 enfants répartis en 4 groupes ; Groupe 1 : jusqu'à 10 enfants âgés de 4 à 6 ans qui n'ont jamais reçu de VVAI auparavant. Groupe 2 : jusqu'à 10 enfants âgés de 4 à 6 ans ayant reçu le VVAI une fois auparavant, Groupe 3 : jusqu'à 10 enfants âgés de 4 à 6 ans ayant été vaccinés deux fois auparavant et Groupe 4 : jusqu'à 10 enfants âgés de 4 à 6 ans vaccinés 3 ou 4 fois.