FluPRINT-studie: Karakterisering av immun- og transkripsjonsresponsen på LAIV

Influensainfeksjon er relatert til betydelig sykelighet og dødelighet hos barn. Selv om det vanligvis forårsaker en selvbegrensende sykdom, gjenspeiler den økte risikoen for barn for sykehusinnleggelse og ytterligere komplikasjoner, alt fra sekundær lungebetennelse til død, behovet for å fokusere på forebygging. Den ofte brukte trivalente inaktive influensavaksinen (TIV) har blitt dokumentert å ha dårlig immunogenisitet hos barn. Den levende svekkede influensavaksinen (LAIV) ble introdusert med ideen om å indusere overlegen beskyttelse enn TIV. Tidlige effektstudier antydet at LAIV gir overlegen beskyttelse til TIV hos barn, men virkningsmekanismene på et molekylært og immunologisk nivå er ennå ikke godt beskrevet. Denne studien tar sikte på å forstå hvordan LAIV fungerer fra et genuttrykk og immunologisk perspektiv ved å bruke en systembiologisk tilnærming og relatere disse funnene til adaptive immunresponser og immunogenisitet. Suksessen med denne studien vil gi det første omfattende bildet av cellulær og molekylær signatur som ligger til grunn for en vellykket respons på LAIV-vaksinasjon hos barn.

LAIV ble introdusert for å gi bredere beskyttelse ved stimulering av både antistoff- og T-celleresponser. For tiden er de to største hindringene i den utbredte bruken av LAIV bekymringer over effektiviteten og mangelen på definerte immunologiske korrelater for beskyttelse. I denne studien, ved å identifisere nøkkelgener og immunceller som deltar i de vaksininduserte responsene, tar etterforskerne sikte på å forstå den molekylære og immunologiske mekanismen til LAIV.

I 2016 anbefalte Centers for Disease Control and Prevention i USA (USA) bruk av LAIV på grunn av dets dårlige effektivitet i deres analyse av sesongen 2015/2016. Imidlertid hadde den samme vaksinen, i samme sesong, høy effektivitet, vurdert av to offentlige helsemyndigheter i Storbritannia og Finland. Årsaken til dette avviket er foreløpig ikke kjent. Det årlige barneinfluensavaksineprogrammet i Storbritannia startet i influensasesongen 2013/2014 ved introduksjonen av den nylig lisensierte LAIV. Kvalifiserte friske barn ble tilbudt en enkelt dose LAIV, mens barn i en klinisk risikogruppe opp til 9 år ble tilbudt to doser vaksine. Innen sesongen 2016/2017 ble LAIV en lisensiert vaksine i Storbritannia for barn og ungdom fra 2 til 18 år. Storbritannia har funnet bevis for LAIV-effektivitet i sesongen 2015/2016 på 58 %, og derfor fortsetter de å anbefale bruken.

I denne studien vil etterforskerne administrere LAIV til kohorter av barn og undersøke det immunologiske grunnlaget for den observerte variasjonen og definere rollen til adaptiv immunitet ved å bruke systembiologiske verktøy og maskinlæringsalgoritmer for prediktiv modellering. Å spore influensavaksineavtrykket på immunsystemet, kalt FluPRINT, av det foreslåtte prosjektet vil bidra til å identifisere cellulære signaturer for vaksineindusert beskyttelse hos små barn, noe som er av avgjørende betydning for utviklingen av en ny generasjon influensavaksiner som vil bli mer effektiv i denne målgruppen.

Dette prosjektet vil dekke et problem som er dårlig studert hos mennesker, og det er rollen til influensaspesifikke T-celler etter vaksinasjon. Å korrelere den cellulære signaturen og T-celle-repertoaret etter vaksinasjon med vaksinens effekt er en ny tilnærming til det nåværende problemet med bruk av LAIV. Resultatene som er oppnådd forventes å øke forståelsen av mekanismene for influensavaksineeffektivitet, ved for første gang å utforske virkningen av vaksiner på det influensaspesifikke T-celle repertoaret hos barn mens deres adaptive immunsystem fortsatt utvikles.

Til tross for mange år på markedet er det ikke definert noen sammenhenger for beskyttelse for LAIV. Nyere studier ved bruk av systembiologi og beregningsmetoder identifiserte baselinefrekvens av B- og T-celler for å forutsi antistoffresponser på dag 28 etter TIV-vaksinasjon. En lignende tilnærming for å definere cellulære signaturer som driver immunitet mot LAIV er ennå ikke rapportert. Den nåværende studien tar sikte på å vurdere den detaljerte fenotypiske og funksjonelle analysen av immunceller (med fokus på T- og B-celler) kombinert med den molekylære signaturen som vil gi innsikt i LAIVs beskyttelsesmekanismer. For å undersøke de fenotypiske og funksjonelle profilene til forskjellige immunceller, vil etterforskerne i den foreslåtte studien analysere blodprøver hos barn i alderen 4-6 år før og 28 dager etter LAIV-vaksinasjon ved bruk av massecytometri (CyTOF), Luminex og transkriptomanalyse som vil være korrelert med HAI-titere. Denne studien vil være en utforskende studie med mellom 30 og 40 barn fordelt på 4 grupper; Gruppe 1: inntil 10 barn i alderen 4-6 år som aldri har fått LAIV før. Gruppe 2: inntil 10 barn i alderen 4-6 år som har fått LAIV én gang tidligere, gruppe 3: inntil 10 barn i alderen 4-6 år som er vaksinert to ganger tidligere og gruppe 4: inntil 10 barn i alderen 4-6 år vaksinert 3 eller 4 ganger.