FluPRINT-studie: karakterisering van de immuun- en transcriptionele respons op LAIV

Influenza-infectie is gerelateerd aan significante morbiditeit en mortaliteit bij kinderen. Hoewel het meestal een zelflimiterende ziekte veroorzaakt, weerspiegelt het verhoogde risico voor kinderen op ziekenhuisopname en verdere complicaties, variërend van secundaire longontsteking tot overlijden, de noodzaak om zich te concentreren op preventie. Van het veelgebruikte trivalente inactieve griepvaccin (TIV) is gedocumenteerd dat het een slechte immunogeniciteit heeft bij kinderen. Het levend verzwakte griepvaccin (LAIV) werd geïntroduceerd met het idee om een ​​betere bescherming te bieden dan TIV. Vroege werkzaamheidsstudies suggereerden dat LAIV superieure bescherming biedt tegen TIV bij kinderen, maar de werkingsmechanismen op moleculair en immunologisch niveau zijn nog niet goed beschreven. Deze studie heeft tot doel te begrijpen hoe de LAIV werkt vanuit een genexpressie- en immunologisch perspectief met behulp van een systeembiologische benadering en deze bevindingen te relateren aan adaptieve immuunresponsen en immunogeniciteit. Het succes van deze studie zal het eerste uitgebreide beeld opleveren van de cellulaire en moleculaire signatuur die ten grondslag ligt aan een succesvolle reactie op LAIV-vaccinatie bij kinderen.

De LAIV werd geïntroduceerd om een ​​bredere bescherming te bieden door stimulatie van zowel antilichaam- als T-celreacties. Op dit moment zijn de twee belangrijkste obstakels bij het wijdverbreide gebruik van LAIV zorgen over de effectiviteit ervan en het gebrek aan gedefinieerde immunologische correlaten van bescherming. In deze studie proberen de onderzoekers, door sleutelgenen en immuuncellen te identificeren die deelnemen aan de door vaccins geïnduceerde reacties, het moleculaire en immunologische mechanisme van LAIV te begrijpen.

In 2016 adviseerden de Centers for Disease Control and Prevention in de Verenigde Staten (VS) het gebruik van LAIV af vanwege de slechte effectiviteit ervan in hun analyse van het seizoen 2015/2016. Hetzelfde vaccin had echter in hetzelfde seizoen een hoge effectiviteit, zoals beoordeeld door twee volksgezondheidsautoriteiten in het VK en Finland. Momenteel is de reden voor deze discrepantie niet bekend. Het jaarlijkse griepvaccinprogramma voor kinderen in het VK begon in het griepseizoen 2013/2014 met de introductie van de nieuw goedgekeurde LAIV. In aanmerking komende gezonde kinderen kregen een enkele dosis LAIV aangeboden, terwijl kinderen in een klinische risicogroep tot 9 jaar twee doses vaccin kregen aangeboden. Tegen het seizoen 2016/2017 werd de LAIV een goedgekeurd vaccin in het VK voor kinderen en adolescenten van 2 tot 18 jaar. Het VK heeft bewijs gevonden voor de effectiviteit van LAIV in het seizoen 2015/2016 van 58% en blijft daarom het gebruik ervan aanbevelen.

In deze studie zullen de onderzoekers LAIV toedienen aan cohorten kinderen en de immunologische basis voor de waargenomen variabiliteit onderzoeken en de rol van adaptieve immuniteit definiëren door de systeembiologische hulpmiddelen en machine learning-algoritmen toe te passen voor voorspellende modellering. Het traceren van de afdruk van het griepvaccin op het immuunsysteem, genaamd FluPRINT, door het voorgestelde project zal helpen bij het identificeren van cellulaire handtekeningen van vaccin-geïnduceerde bescherming bij jonge kinderen, wat van cruciaal belang is voor de ontwikkeling van een nieuwe generatie griepvaccins die beter zullen zijn effectief in deze doelgroep.

Dit project zal een onderwerp behandelen dat bij mensen nog maar weinig is bestudeerd, namelijk de rol van influenza-specifieke T-cellen na vaccinatie. Het correleren van de cellulaire handtekening en het T-celrepertoire na vaccinatie met de werkzaamheid van het vaccin is een nieuwe benadering van het huidige probleem met betrekking tot het gebruik van LAIV. De verkregen resultaten zullen naar verwachting het begrip van de mechanismen van de effectiviteit van griepvaccins vergroten, door voor het eerst de impact van vaccins op het griepspecifieke T-celrepertoire bij kinderen te onderzoeken terwijl hun adaptieve immuunsysteem nog in ontwikkeling is.

Ondanks vele jaren op de markt zijn er geen correlaties van bescherming voor LAIV gedefinieerd. Recente studies met behulp van systeembiologie en computationele methoden identificeerden de basisfrequentie van B- en T-cellen om antilichaamresponsen op dag 28 na TIV-vaccinatie te voorspellen. Een vergelijkbare benadering om cellulaire handtekeningen te definiëren die immuniteit voor LAIV aandrijven, is nog niet gerapporteerd. De huidige studie heeft tot doel de gedetailleerde fenotypische en functionele analyse van immuuncellen (met de nadruk op T- en B-cellen) te beoordelen in combinatie met de moleculaire signatuur die inzicht zal verschaffen in de beschermingsmechanismen van LAIV. Om de fenotypische en functionele profielen van verschillende immuuncellen uitgebreid te onderzoeken, zullen de onderzoekers in de voorgestelde studie bloedmonsters analyseren bij kinderen van 4-6 jaar voor en 28 dagen na LAIV-vaccinatie met behulp van massacytometrie (CyTOF), Luminex en transcriptoomanalyse die zullen worden gecorreleerd met HAI-titers. Dit onderzoek zal een verkennend onderzoek zijn met tussen de 30 en 40 kinderen verdeeld over 4 groepen; Groep 1: maximaal 10 kinderen van 4-6 jaar die nog nooit eerder LAIV hebben gekregen. Groep 2: maximaal 10 kinderen van 4-6 jaar die eenmaal eerder LAIV hebben gekregen, Groep 3: maximaal 10 kinderen van 4-6 jaar die tweemaal eerder zijn gevaccineerd en Groep 4: maximaal 10 kinderen van 4-6 jaar die zijn gevaccineerd 3 of 4 keer.