FluPRINT-tutkimus: Immuuni- ja transkriptiovasteen karakterisointi LAIV:lle

Influenssainfektio liittyy lasten merkittävään sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen. Vaikka se yleensä aiheuttaa itsestään rajoittuvan sairauden, lasten lisääntynyt riski joutua sairaalahoitoon ja lisäkomplikaatioihin, jotka vaihtelevat toissijaisesta keuhkokuumeesta kuolemaan, heijastavat tarvetta keskittyä ennaltaehkäisyyn. Yleisesti käytetyllä trivalentilla inaktiivisella influenssarokotteella (TIV) on dokumentoitu huono immunogeenisyys lapsilla. Elävä heikennetty influenssarokote (LAIV) otettiin käyttöön ajatuksena saada aikaan parempi suoja kuin TIV. Varhaiset tehokkuustutkimukset viittaavat siihen, että LAIV tarjoaa paremman suojan kuin TIV lapsille, mutta vaikutusmekanismeja molekyylitasolla ja immunologisella tasolla ei ole vielä kuvattu hyvin. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on ymmärtää, miten LAIV toimii geenin ilmentymisen ja immunologisen näkökulmasta käyttämällä systeemibiologian lähestymistapaa, ja yhdistää nämä havainnot adaptiivisiin immuunivasteisiin ja immunogeenisyyteen. Tämän tutkimuksen onnistuminen antaa ensimmäisen kattavan kuvan solujen ja molekyylien allekirjoituksesta, joka on lasten LAIV-rokotteen onnistuneen vasteen taustalla.

LAIV otettiin käyttöön tarjoamaan laajempi suoja stimuloimalla sekä vasta-aine- että T-soluvasteita. Tällä hetkellä kaksi suurinta estettä LAIV:n laajalle levinneelle ovat sen tehokkuudesta ilmaistut huolet ja määriteltyjen immunologisten suojan korrelaatioiden puuttuminen. Tässä tutkimuksessa, tunnistamalla avaingeenit ja immuunisolut, jotka osallistuvat rokotteen aiheuttamiin vasteisiin, tutkijat pyrkivät ymmärtämään LAIV:n molekyyli- ja immunologista mekanismia.

Vuonna 2016 Yhdysvaltojen tautien valvonta- ja ehkäisykeskukset suosittelivat, että LAIV:n käyttöä ei käytetä sen heikon tehokkuuden vuoksi kauden 2015/2016 analyysissaan. Samalla rokotteella oli kuitenkin samalla kaudella korkea tehokkuus, jonka arvioivat kaksi kansanterveysviranomaista Yhdistyneessä kuningaskunnassa ja Suomessa. Tällä hetkellä tämän eron syytä ei tiedetä. Vuosittainen lasten influenssarokoteohjelma Isossa-Britanniassa aloitettiin influenssakaudella 2013/2014 ottamalla käyttöön vasta lisensoitu LAIV. Tukikelpoisille terveille lapsille tarjottiin yksi annos LAIV-rokotetta, kun taas kliiniseen riskiryhmään kuuluville enintään 9-vuotiaille lapsille tarjottiin kaksi annosta rokotetta. Kaudella 2016/2017 LAIV:sta tuli lisensoitu rokote Isossa-Britanniassa 2–18-vuotiaille lapsille ja nuorille. Yhdistynyt kuningaskunta on löytänyt todisteita LAIV:n tehokkuudesta kaudella 2015/2016 58 % ja siksi se suosittelee edelleen sen käyttöä.

Tässä tutkimuksessa tutkijat antavat LAIV:ta lapsiryhmille ja tutkivat havaitun vaihtelun immunologista perustaa ja määrittelevät adaptiivisen immuniteetin roolin soveltamalla systeemibiologian työkaluja ja koneoppimisalgoritmeja ennustavaan mallinnukseen. Influenssarokotteen immuunijärjestelmään jääneen FluPRINT-jäljen jäljittäminen ehdotetun hankkeen avulla auttaa tunnistamaan rokotteen aiheuttaman suojan solumerkkejä pikkulapsilla, mikä on ratkaisevan tärkeää uuden sukupolven influenssarokotteiden kehittämisessä. tehokas tässä kohderyhmässä.

Tämä projekti käsittelee ihmisillä huonosti tutkittua asiaa, joka on influenssaspesifisten T-solujen rooli rokotuksen jälkeen. Solujen allekirjoituksen ja T-soluvalikoiman korreloiminen rokotuksen jälkeen rokotteen tehokkuuteen on uusi lähestymistapa nykyiseen LAIV:n käyttöä koskevaan ongelmaan. Saatujen tulosten odotetaan lisäävän ymmärrystä influenssarokotteen tehokkuuden mekanismeista tutkimalla ensimmäistä kertaa rokotteiden vaikutusta lasten influenssaspesifiseen T-soluvalikoimaan, kun heidän adaptiivista immuunijärjestelmäänsä kehitetään vielä.

Huolimatta monista markkinoilla olevista vuosista, LAIV:n suojan korrelaatioita ei ole määritelty. Viimeaikaiset tutkimukset, joissa käytettiin systeemibiologiaa ja laskennallisia menetelmiä, tunnistivat B- ja T-solujen lähtötaajuuden vasta-ainevasteiden ennustamiseksi päivänä 28 TIV-rokotuksen jälkeen. Samanlaista lähestymistapaa LAIV-immuniteettia ohjaavien solujen allekirjoitusten määrittämiseen ei ole vielä raportoitu. Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida immuunisolujen yksityiskohtainen fenotyyppinen ja toiminnallinen analyysi (keskittyen T- ja B-soluihin) yhdistettynä molekyylien allekirjoitukseen, joka antaa näkemyksiä LAIV:n suojamekanismeista. Eri immuunisolujen fenotyyppisten ja funktionaalisten profiilien kattavaksi tutkimiseksi ehdotetussa tutkimuksessa tutkijat analysoivat verinäytteitä 4–6-vuotiailta lapsilta ennen LAIV-rokotusta ja 28 päivää sen jälkeen käyttäen massasytometriaa (CyTOF), Luminexia ja transkriptianalyysiä, joka korreloida HAI-tiittereiden kanssa. Tämä tutkimus on alustava tutkimus, jossa 30–40 lasta on jaettu 4 ryhmään. Ryhmä 1: enintään 10 4-6-vuotiasta lasta, jotka eivät ole koskaan saaneet LAIV:ta. Ryhmä 2: enintään 10 4-6-vuotiasta lasta, jotka ovat saaneet LAIV:n kerran aikaisemmin, ryhmä 3: enintään 10 4-6-vuotiasta lasta, jotka on rokotettu kahdesti aiemmin ja ryhmä 4: enintään 10 4-6-vuotiasta lasta 3 tai 4 kertaa.