Badanie FluPRINT: Charakterystyka odpowiedzi immunologicznej i transkrypcyjnej na LAIV

Zakażenie grypą wiąże się ze znaczną chorobowością i śmiertelnością u dzieci. Chociaż zwykle powoduje samoograniczającą się chorobę, zwiększone ryzyko hospitalizacji dzieci i dalszych powikłań, od wtórnego zapalenia płuc do śmierci, odzwierciedla potrzebę skupienia się na profilaktyce. Udokumentowano, że powszechnie stosowana trójwalentna nieaktywna szczepionka przeciw grypie (TIV) ma słabą immunogenność u dzieci. Żywa atenuowana szczepionka przeciw grypie (LAIV) została wprowadzona z zamiarem wywołania lepszej ochrony niż TIV. Wczesne badania skuteczności sugerowały, że LAIV zapewnia lepszą ochronę niż TIV u dzieci, jednak mechanizmy działania na poziomie molekularnym i immunologicznym nie są jeszcze dobrze opisane. Badanie to ma na celu zrozumienie, w jaki sposób działa LAIV z perspektywy ekspresji genów i immunologii, przy użyciu podejścia biologii systemowej, oraz powiązanie tych odkryć z adaptacyjnymi odpowiedziami immunologicznymi i immunogennością. Sukces tego badania dostarczy pierwszego kompleksowego obrazu sygnatury komórkowej i molekularnej, która leży u podstaw skutecznej odpowiedzi na szczepienie LAIV u dzieci.

LAIV wprowadzono w celu zapewnienia szerszej ochrony poprzez stymulację zarówno odpowiedzi przeciwciał, jak i komórek T. Obecnie dwie główne przeszkody w powszechnym stosowaniu LAIV to obawy co do jego skuteczności oraz brak zdefiniowanych immunologicznych korelatów ochrony. W tym badaniu, identyfikując kluczowe geny i komórki odpornościowe, które biorą udział w odpowiedziach wywołanych szczepionką, badacze dążą do zrozumienia mechanizmu molekularnego i immunologicznego LAIV.

W 2016 roku Centra Kontroli i Prewencji Chorób w Stanach Zjednoczonych (USA) w swoich analizach sezonu 2015/2016 odradzały stosowanie LAIV ze względu na jego słabą skuteczność. Jednak ta sama szczepionka w tym samym sezonie miała wysoką skuteczność, zgodnie z oceną dwóch organów ds. zdrowia publicznego w Wielkiej Brytanii i Finlandii. Obecnie przyczyna tej rozbieżności nie jest znana. Coroczny program szczepień przeciwko grypie dziecięcej w Wielkiej Brytanii rozpoczął się w sezonie grypowym 2013/2014 wraz z wprowadzeniem nowo licencjonowanej szczepionki LAIV. Kwalifikującym się zdrowym dzieciom zaproponowano pojedynczą dawkę szczepionki LAIV, podczas gdy dzieciom w grupie ryzyka klinicznego w wieku do 9 lat podano dwie dawki szczepionki. Do sezonu 2016/2017 LAIV stała się licencjonowaną szczepionką w Wielkiej Brytanii dla dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat. Wielka Brytania znalazła dowody na skuteczność LAIV w sezonie 2015/2016 na poziomie 58% i dlatego nadal zaleca jego stosowanie.

W tym badaniu badacze będą podawać LAIV kohortom dzieci i badać immunologiczne podstawy obserwowanej zmienności oraz określać rolę odporności nabytej, stosując narzędzia biologii systemowej i algorytmy uczenia maszynowego do modelowania predykcyjnego. Śledzenie śladu szczepionki przeciwko grypie w układzie odpornościowym, zwanego FluPRINT, w ramach proponowanego projektu pomoże zidentyfikować komórkowe sygnatury ochrony wywołanej szczepionką u małych dzieci, co ma kluczowe znaczenie dla opracowania nowej generacji szczepionek przeciw grypie, które będą bardziej skuteczne w tej grupie docelowej.

Projekt ten obejmie problem, który został słabo zbadany u ludzi, a mianowicie rolę limfocytów T swoistych dla wirusa grypy po szczepieniu. Korelacja sygnatury komórkowej i repertuaru limfocytów T po szczepieniu ze skutecznością szczepionki jest nowym podejściem do obecnego problemu związanego ze stosowaniem LAIV. Oczekuje się, że uzyskane wyniki zwiększą zrozumienie mechanizmów skuteczności szczepionki przeciw grypie dzięki zbadaniu po raz pierwszy wpływu szczepionek na repertuar limfocytów T swoistych dla wirusa grypy u dzieci w okresie, gdy ich adaptacyjny układ odpornościowy wciąż się rozwija.

Pomimo wielu lat obecności na rynku nie określono korelatów ochrony dla LAIV. Niedawne badania z wykorzystaniem biologii systemowej i metod obliczeniowych pozwoliły określić wyjściową częstość występowania limfocytów B i T w celu przewidywania odpowiedzi przeciwciał w 28. dniu po szczepieniu TIV. Podobne podejście do definiowania sygnatur komórkowych kierujących odpornością na LAIV nie zostało jeszcze zgłoszone. Obecne badanie ma na celu ocenę szczegółowej analizy fenotypowej i funkcjonalnej komórek odpornościowych (koncentrując się na komórkach T i B) w połączeniu z sygnaturą molekularną, która dostarczy wglądu w mechanizmy ochrony LAIV. Aby kompleksowo zbadać profile fenotypowe i funkcjonalne różnych komórek odpornościowych, w proponowanym badaniu badacze przeanalizują próbki krwi dzieci w wieku 4-6 lat przed i 28 dni po szczepieniu LAIV za pomocą cytometrii masowej (CyTOF), Luminex i analizy transkryptomu, które będą być skorelowane z mianami HAI. To badanie będzie badaniem eksploracyjnym, w którym weźmie udział od 30 do 40 dzieci przydzielonych do 4 grup; Grupa 1: do 10 dzieci w wieku 4-6 lat, które nigdy wcześniej nie otrzymywały LAIV. Grupa 2: do 10 dzieci w wieku 4-6 lat, które otrzymały już raz LAIV, Grupa 3: do 10 dzieci w wieku 4-6 lat, które były szczepione dwukrotnie wcześniej i Grupa 4: do 10 dzieci w wieku 4-6 lat szczepionych 3 lub 4 razy.