Klinická studie buněk CNCT19 v léčbě CD19 pozitivního relapsu nebo refrakterního difúzního non-Hodgkinského lymfomu

Kritéria pro zařazení:

1. Informovaný souhlas podepisuje subjekt.
2. Věk 18 až 75 let.

3. Recidivující nebo refrakterní NHL s CD19-pozitivním po alespoň dvou systémových liniích terapie

   A. Difuzní velkobuněčný B lymfom (DLBCL) nespecifický (NOS), velkobuněčný B lymfom bohatý na T-buňky/histiocyty, starší EBV-pozitivní difuzní velkobuněčný B-lymfom, primární mediastinální velkobuněčný B-lymfom (PMBCL), chronický se zánětem asociovaný DLBCL, folikulární lymfom (FL) transformovaný velkobuněčný B-lymfom, B-buněčný lymfom vysokého stupně s přeuspořádáním MYC a BCL2 a/nebo BCL6 a B-buněčný lymfom vysokého stupně - blíže neurčený; b. Choroba odolná vůči chemoterapii, definovaná jako jedna nebo více z následujících:

   • Žádná odpověď na poslední linii terapie; i. Progresivní onemocnění (PD) jako nejlepší odpověď na nejnovější terapeutický režim; ii. Stabilní onemocnění (SD) jako nejlepší odpověď na alespoň 4 cykly léčby první linie / alespoň 2 cykly konečné léčby (2 linie a více) s trváním ne delším než 6 měsíců od poslední dávky terapie NEBO;
   • refrakterní postautologní transplantace kmenových buněk (ASCT); i. Progrese onemocnění nebo relaps méně než nebo rovný 12 měsícům ASCT (musí mít biopsii prokázanou recidivu u recidivujících jedinců); ii. Pokud je po ASCT podávána záchranná terapie, jedinec nemusel mít žádnou odpověď na poslední linii terapie nebo po ní recidivoval; Jakýkoli relaps BM po autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT); C. Jednotlivci musí podstoupit dvě systémové linie terapie
   • anti-CD20 monoklonální protilátka, pokud výzkumník neurčí, že nádor je CD20-negativní;
   • chemoterapeutický režim obsahující antracyklin;
   • FL-transformovaný DLBCL musel podstoupit pre-chemoterapii FL a po konverzi na DLBCL se stal odolným.
4. Alespoň jedna měřitelná léze, definovaná jako alespoň 1 lymfatická uzlina >1,5 cm v nejdelším průměru, podle revidovaných IWG Response Criteria.
5. Jakákoli předchozí terapie systémového imunitního kontrolního bodu (jako je anti-PD1 / PD-L1 monoklonální protilátka atd.), alespoň 3 poločasy od přípravku buněčného produktu; jiná systémová léčba by měla být ukončena alespoň 2 týdny nebo 5 poločasů před přípravou buněčného produktu (kratší podle toho, co nastane dříve).
6. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 až 1.

7. Dostatečné zásoby kostní dřeně definované jako:

   1. Absolutní neutrofil (ANC) > 1 000 / mm3;
   2. Absolutní hodnota lymfocytů (ALC) ≥ 100 / mm3;
   3. Krevní destičky (PLT) ≥ 50 000 / mm3.

8. Přiměřená funkce orgánů definovaná jako:

   1. aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 horní hranice normálu (ULN);
   2. Sérová alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 horní hranice normálu (ULN);
   3. Celkový bilirubin ≤ 2 ULN, s výjimkou jedinců s Gilbertovým syndromem; Poznámka: Vhodné budou pacienti s Gilbertovým syndromem s bilirubinem ≤ 3 ULN a přímým bilirubinem ≤ 1,5 ULN;
   4. Sérový kreatinin ≤ 1,5 ULN nebo rychlost odstraňování kreatinu ≥ 60 ml/min (Cockcroft a Gault);
   5. Musí mít minimální úroveň plicní rezervy jako dušnost ≤ 1. stupně a saturaci kyslíkem > 91 % na vzduchu v místnosti;
   6. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 ULN;
9. Nehematologické toxické reakce (s výjimkou onemocnění souvisejících) způsobené předchozí léčbou byly před screeningem obnoveny na ≤ 1 úroveň (s výjimkou ≤ 2 úrovně neurotoxicity způsobené vypadáváním vlasů a chemoterapeutickými léky).
10. Ženy ve fertilním věku mají negativní těhotenský test z krve / moči do 7 dnů před infuzí CNCT19. Ženy ve fertilním věku a všichni mužští účastníci musí během studie a po dobu nejméně šesti měsíců po infuzi CNCT19 používat vysoce účinné metody antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

1. Aktivní postižení CNS maligním onemocněním.

2. Pacienti, kteří dostali chemoterapii během 2 týdnů před infuzí CNCT19. Vyloučeny jsou následující situace:

   1. Lymfodepleční chemoterapie předepsaná protokolem;
   2. Léčba profylaxe CNS musí být ukončena > 1 týden před infuzí CNCT19.
3. Podstoupil předchozí léčbu anti-CD19.
4. Plánuje podstoupit autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT) do 6 týdnů před infuzí CNCT19.
5. Pacienti, kteří dříve podstoupili alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (allo-HSCT).
6. Pacienti se systémovou vaskulitidou (jako je Wegenerova granulomatóza, nodulární polyarteritida, systémový lupus erythematodes) a aktivním nebo nekontrolovaným autoimunitním onemocněním (jako je autoimunitní hemolytická anémie atd.).
7. Pacienti, kteří jsou pozitivní na některý z HBsAg, HCV-Ab, TP-Ab.
8. Pacienti, kteří dříve podstoupili operaci během 4 týdnů před screeningem, která nebyla podle hodnocení zkoušejícího vhodná pro zařazení.
9. Předchozí malignita, kromě karcinomu in situ kůže nebo děložního čípku léčeného s kurativním záměrem a bez známek aktivního onemocnění. Pacienti s předchozí malignitou, která byla vyléčena po dobu ≥ 2 let, jsou vyloučeni.
10. A. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤45 %; b. III/IV městnavé srdeční selhání (NYHA); C. Těžká arytmie (kromě fibrilace síní, paroxysmální supraventrikulární tachykardie); d. QTc≥450 ms (muž) nebo QTc≥470 ms (žena) (QTcB=QT/RR1/2); E. Infarkt myokardu nebo bypass koronární tepny, operace srdečního stentu < 6 měsíců před infuzí CNCT19; F. Klinicky významné onemocnění chlopní; G. Jiná srdeční onemocnění, která byla výzkumníkem posouzena jako nevhodná pro buněčnou terapii.
11. Klinicky významný pleurální výpotek.
12. Pacienti s anamnézou epilepsie, cerebrovaskulární ischemie/krvácení, cerebelárního onemocnění nebo jiných aktivních onemocnění centrálního nervového systému.
13. Lymfom postihuje síň nebo komoru.
14. Klinické naléhavé případy (jako je střevní obstrukce nebo vaskulární komprese), které vyžadují urgentní léčbu v důsledku obstrukce nebo komprese lymfomových nádorů během screeningu.
15. Anamnéza hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie do 6 měsíců od screeningu.
16. Známá anamnéza přecitlivělosti na složky použité v léku.
17. Byl léčen živou vakcínou během 6 týdnů před screeningem.
18. Pacienti se známkami aktuálně nekontrolovatelných závažných aktivních infekcí (např. sepse, bakteriémie, fungémie, virémie atd.).
19. Předpokládaná délka života < 12 týdnů.
20. Pacient v jiných intervenčních klinických studiích během 3 měsíců před infuzí CNCT19, kteří podstoupili aktivní lékovou terapii nebo kteří mají v úmyslu zúčastnit se jiné klinické studie nebo dostávat protinádorovou léčbu mimo protokol během celé studie.
21. Pacienti s jinými stavy, které činí pacienty nevhodnými pro podávání buněčné terapie, jak posoudil výzkumník.