Kliininen tutkimus CNCT19-soluista CD19-positiivisen uusiutuneen tai refraktaarisen diffuusin non-Hodgkin-lymfooman hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tutkittava allekirjoittaa tietoisen suostumuksen.
2. Ikä 18-75.

3. Relapsoitunut tai refraktaarinen NHL CD19-positiivisella vähintään kahden systeemisen hoitosarjan jälkeen

   a. Diffuusi suurten B-solujen lymfooma (DLBCL) epäspesifinen (NOS), T-solu / Histiocyte Rikas suuri B-solulymfooma, iäkäs EBV-positiivinen diffuusi suuri B-solulymfooma, primaarinen mediastinaalinen suuri B-solulymfooma (PMBCL), krooninen tulehdukseen liittyvä DLBCL, follikulaarinen lymfooma (FL) transformoitunut suuri B-solulymfooma, korkea-asteen B-solulymfooma, jossa on MYC ja BCL2 ja/tai BCL6 uudelleenjärjestely ja korkea-asteen B-solulymfooma - määrittelemätön; b. Kemoterapiaresistentti sairaus, joka määritellään yhdeksi seuraavista:

   • Ei vastetta viimeiseen hoitolinjaan; i. Progressiivinen sairaus (PD) paras vaste viimeisimpään hoito-ohjelmaan; ii. Stabiili sairaus (SD) parhaana vasteena vähintään neljälle ensilinjan hoitojaksolle / vähintään kahdelle loppulinjan hoitojaksolle (2 riviä ja enemmän), joiden kesto on enintään 6 kuukautta viimeisestä hoitoannoksesta TAI;
   • Refractory post-autologous kantasolusiirto (ASCT); i. Taudin eteneminen tai uusiutuminen alle 12 kuukauden ASCT:n jälkeen (täytyy olla biopsian todettu uusiutuminen uusiutuneilla henkilöillä); ii. Jos pelastushoitoa annetaan ASCT:n jälkeen, henkilöllä ei täytynyt olla vastetta tai uusiutunut viimeisen hoitolinjan jälkeen; Mikä tahansa BM-relapsi autologisen kantasolusiirron (ASCT) jälkeen; c. Henkilöiden on täytynyt saada kaksi systeemistä hoitolinjaa
   • monoklonaalinen anti-CD20-vasta-aine, ellei tutkija päätä, että kasvain on CD20-negatiivinen;
   • antrasykliiniä sisältävän kemoterapia-ohjelman;
   • FL-transformoidun DLBCL:n on täytynyt saada esikemoterapiaa FL:ään ja siitä tulee resistentti DLBCL:ksi muuntamisen jälkeen.
4. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio, joka määritellään vähintään yhdeksi imusolmukkeeksi, jonka halkaisija on yli 1,5 cm, tarkistettua IWG-vastekriteeriä kohti.
5. Mikä tahansa aikaisempi systeeminen immuunitarkastuspistehoito (kuten monoklonaalinen anti-PD1 / PD-L1-vasta-aine jne.), vähintään 3 puoliintumisajan päässä solutuotevalmisteesta; muut systeemiset hoidot tulee lopettaa vähintään 2 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa ennen solutuotteen valmistusta (lyhyempi sen mukaan, kumpi tulee ensin).
6. Itäisen onkologian yhteistyöryhmän (ECOG) suorituskykytila ​​0–1.

7. Riittävät luuydinvarat määritellään seuraavasti:

   1. Absoluuttinen neutrofiili (ANC) > 1000/mm3;
   2. Lymfosyyttien absoluuttinen arvo (ALC) ≥ 100 / mm3;
   3. Verihiutale (PLT) ≥ 50 000 / mm3.

8. Riittävä elimen toiminta määritellään seuraavasti:

   1. aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3 normaalin yläraja (ULN);
   2. Seerumin alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 normaalin yläraja (ULN);
   3. Kokonaisbilirubiini ≤ 2 ULN, paitsi henkilöillä, joilla on Gilbertin oireyhtymä; Huomautus: Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat, joiden bilirubiini on ≤ 3 ULN ja suora bilirubiini ≤ 1,5 ULN, ovat kelvollisia;
   4. seerumin kreatiniini ≤ 1,5 ULN tai kreatiinin poistumisnopeus ≥ 60 ml/min (Cockcroft ja Gault);
   5. Keuhkovarannon vähimmäistaso on oltava ≤ asteen 1 hengenahdistus ja happisaturaatio > 91 % huoneilmasta;
   6. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 ULN ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 ULN;
9. Aiemman hoidon aiheuttamat ei-hematologiset toksiset reaktiot (pois lukien sairaudet) palautettiin ≤ 1 tasolle ennen seulontaa (pois lukien ≤ 2 tasoa hiustenlähtöön ja kemoterapialääkkeisiin liittyvä neurotoksisuus).
10. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on negatiivinen veri/virtsa raskaustesti 7 päivän sisällä ennen CNCT19-infuusiota. Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja kaikkien miespuolisten osallistujien on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan ja vähintään kuuden kuukauden ajan CNCT19-infuusion jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aktiivinen keskushermoston osallistuminen pahanlaatuisuuden vuoksi.

2. Potilaat, jotka saivat kemoterapiaa 2 viikon sisällä ennen CNCT19-infuusiota. Seuraavat tilanteet on suljettu pois:

   1. Protokollan määräämä lymfodepletoiva kemoterapia;
   2. Keskushermoston profylaksihoito on lopetettava > 1 viikko ennen CNCT19-infuusiota.
3. Häntä on hoidettu millään aikaisemmalla anti-CD19-hoidolla.
4. Aikoo saada autologinen kantasolusiirto (ASCT) 6 viikon sisällä ennen CNCT19-infuusiota.
5. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet allogeenistä hematopoieettista kantasolusiirtoa (allo-HSCT).
6. Potilaat, joilla on systeeminen vaskuliitti (kuten Wegenerin granulomatoosi, nodulaarinen polyarteriitti, systeeminen lupus erythematosus) ja aktiivinen tai hallitsematon autoimmuunisairaus (kuten autoimmuuni hemolyyttinen anemia jne.).
7. Potilaat, jotka ovat positiivisia jollekin HBsAg:lle, HCV-Ab:lle tai TP-Ab:lle.
8. Potilaat, joille on aiemmin tehty leikkaus 4 viikon sisällä ennen seulontaa, joka ei ollut tutkijan arvion mukaan soveltuva tutkimukseen.
9. Aiempi maligniteetti, paitsi ihon tai kohdunkaulan in situ -syöpä, joka on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja ilman merkkejä aktiivisesta sairaudesta. Potilaat, joilla on aiempi pahanlaatuinen kasvain, joka on parantunut ≥ 2 vuotta, suljetaan pois.
10. a. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≤45 %; b. III/IV sydämen vajaatoiminta (NYHA); c. Vaikea rytmihäiriö (paitsi eteisvärinä, paroksismaalinen supraventrikulaarinen takykardia); d. QTc ≥ 450 ms (mies) tai QTc ≥ 470 ms (nainen) (QTcB = QT/RR1/2); e. Sydäninfarkti tai sepelvaltimon ohitusleikkaus, sydänstenttileikkaus < 6 kuukautta ennen CNCT19-infuusiota; f. Kliinisesti merkittävä läppäsairaus; g. Muut sydänsairaudet, jotka tutkija on arvioinut sopimattomiksi soluterapiaan.
11. Kliinisesti merkittävä pleuraeffuusio.
12. Potilaat, joilla on ollut epilepsiaa, aivoverisuoniiskemiaa/verenvuotoa, pikkuaivojen sairautta tai muita aktiivisia keskushermoston sairauksia.
13. Lymfooma vaikuttaa eteiseen tai kammioon.
14. Kliiniset hätätilanteet (kuten suolen ahtauma tai verisuonten kompressio), jotka vaativat kiireellistä hoitoa lymfoomakasvainten tukkeutumisen tai kompression vuoksi seulonnan aikana.
15. Aiemmin syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia 6 kuukauden sisällä seulonnasta.
16. Tunnettu yliherkkyys lääkkeessä käytetyille aineosille.
17. Häntä on hoidettu elävällä rokotteella 6 viikon sisällä ennen seulontaa.
18. Potilaat, joilla on todisteita tällä hetkellä hallitsemattomista vakavista aktiivisista infektioista (esim. sepsis, bakteremia, fungemia, viremia jne.).
19. Elinajanodote < 12 viikkoa.
20. Muissa kliinisissä interventiotutkimuksissa 3 kuukauden sisällä ennen CNCT19-infuusiota osallistuva potilas, joka on saanut aktiivista lääkehoitoa tai joka aikoo osallistua toiseen kliiniseen tutkimukseen tai saada kasvainten vastaista hoitoa protokollan ulkopuolella koko tutkimuksen ajan.
21. Potilaat, joilla on muita sairauksia, jotka tekevät potilaista sopimattomia soluterapiaan tutkijan arvioiden mukaan.