Клинические испытания клеток CNCT19 в лечении CD19-позитивной рецидивирующей или рефрактерной диффузной неходжкинской лимфомы

Критерии включения:

1. Информированное согласие подписывается субъектом.
2. Возраст от 18 до 75 лет.

3. Рецидивирующая или рефрактерная НХЛ с CD19-положительными после не менее двух линий системной терапии

   а. Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВККЛ) неспецифическая (БДУ), Т-клеточная/гистиоцитарно-богатая крупноклеточная В-клеточная лимфома, пожилые EBV-положительные диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, первичная медиастинальная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ПМВКЛ), хроническая ассоциированная с воспалением ДВККЛ, фолликулярная лимфома (ФЛ) трансформированная В-крупноклеточная лимфома, В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с MYC и перестройкой BCL2 и/или BCL6 и В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности неуточненная; б. Рефрактерное к химиотерапии заболевание, определяемое как одно из следующих:

   • Нет ответа на последнюю линию терапии; я. Прогрессирующее заболевание (PD) как лучший ответ на самый последний режим терапии; II. Стабильное заболевание (СР) как наилучший ответ на не менее 4 курсов терапии первой линии / не менее 2 курсов терапии конечной линии (2 линии и выше) продолжительностью не более 6 месяцев с момента последней дозы терапии ИЛИ;
   • Рефрактерная постаутологическая трансплантация стволовых клеток (ASCT); я. Прогрессирование заболевания или рецидив менее или равный 12 месяцам ASCT (должен иметь подтвержденный биопсией рецидив у лиц с рецидивом); II. Если спасательная терапия назначается после ТГСК, у человека не должно быть ответа или рецидив после последней линии терапии; Любой рецидив BM после аутологичной трансплантации стволовых клеток (ASCT); в. Люди должны получить две системные линии терапии
   • моноклональное антитело к CD20, если только исследователь не определил, что опухоль является CD20-негативной;
   • схема химиотерапии, содержащая антрациклин;
   • DL-трансформированные DLBCL должны пройти предварительную химиотерапию по поводу FL и стать резистентными после преобразования в DLBCL.
4. По крайней мере одно поддающееся измерению поражение, определяемое как минимум 1 лимфатический узел >1,5 см в наибольшем диаметре, в соответствии с пересмотренными критериями ответа IWG.
5. Любая предыдущая системная иммунная контрольная терапия (например, моноклональное антитело против PD1 / PD-L1 и т. Д.), По крайней мере, в течение 3 периодов полувыведения от препарата клеточного продукта; другие системные препараты следует прекратить как минимум за 2 недели или за 5 периодов полувыведения до подготовки клеточного продукта (короче, в зависимости от того, что наступит раньше).
6. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности от 0 до 1.

7. Достаточные резервы костного мозга определяются как:

   1. Абсолютный нейтрофил (АНК) > 1000/мм3;
   2. Абсолютное значение лимфоцитов (АЛК) ≥ 100/мм3;
   3. Тромбоциты (ПЛТ) ≥ 50 000/мм3.

8. Адекватная функция органа определяется как:

   1. аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 верхней границы нормы (ВГН);
   2. Аланинаминотрансфераза сыворотки (АЛТ) ≤ 3 верхней границы нормы (ВГН);
   3. Общий билирубин ≤ 2 ВГН, за исключением лиц с синдромом Жильбера; Примечание. Пациенты с синдромом Жильбера, у которых билирубин ≤ 3 ВГН и прямой билирубин ≤ 1,5 ВГН, будут иметь право на участие;
   4. креатинин сыворотки ≤ 1,5 ВГН или скорость выведения креатина ≥ 60 мл/мин (Cockcroft and Gault);
   5. Должен иметь минимальный уровень легочного резерва в виде одышки ≤ 1 степени и насыщения кислородом> 91% на комнатном воздухе;
   6. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 ВГН и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 ВГН;
9. Негематологические токсические реакции (исключая связанные с заболеваниями), вызванные предшествующим лечением, были восстановлены до уровня ≤ 1 до скрининга (исключая уровень ≤ 2 нейротоксичности, вызванной выпадением волос и химиотерапевтическими препаратами).
10. Женщины детородного возраста имеют отрицательный результат теста крови/мочи на беременность в течение 7 дней до инфузии CNCT19. Женщины детородного возраста и все участники-мужчины должны использовать высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение как минимум шести месяцев после инфузии CNCT19.

Критерий исключения:

1. Активное поражение ЦНС злокачественным новообразованием.

2. Пациенты, получавшие химиотерапию в течение 2 недель до инфузии CNCT19. Исключаются следующие ситуации:

   1. Лимфодеплегирующая химиотерапия по протоколу;
   2. Профилактика ЦНС должна быть прекращена более чем за 1 неделю до инфузии CNCT19.
3. Проходил лечение любой предшествующей анти-CD19 терапией.
4. Планирует провести трансплантацию аутологичных стволовых клеток (ASCT) в течение 6 недель до инфузии CNCT19.
5. Пациенты, ранее перенесшие аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК).
6. Пациенты с системными васкулитами (такими как гранулематоз Вегенера, узелковый полиартериит, системная красная волчанка) и активными или неконтролируемыми аутоиммунными заболеваниями (такими как аутоиммунная гемолитическая анемия и др.).
7. Пациенты, положительные на любой из HBsAg, HCV-Ab, TP-Ab.
8. Пациенты, ранее перенесшие хирургическое вмешательство в течение 4 недель до скрининга, которые по оценке исследователя не подходили для включения в исследование.
9. Предшествующее злокачественное новообразование, за исключением рака in situ кожи или шейки матки, леченного с лечебной целью и без признаков активного заболевания. Пациенты с предшествующим злокачественным новообразованием, которые были вылечены в течение ≥ 2 лет, исключаются.
10. а. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤45%; б. III/IV застойная сердечная недостаточность (NYHA); в. Тяжелая аритмия (кроме мерцательной аритмии, пароксизмальной наджелудочковой тахикардии); д. QTc≥450 мс (мужчины) или QTc≥470 мс (женщины) (QTcB=QT/RR1/2); е. Инфаркт миокарда или аортокоронарное шунтирование, стентирование сердца менее чем за 6 месяцев до инфузии CNCT19; ф. Клинически значимое заболевание клапанов; г. Другие болезни сердца, которые, по мнению исследователя, не подходят для клеточной терапии.
11. Клинически значимый плеврит.
12. Пациенты с эпилепсией в анамнезе, цереброваскулярной ишемией/кровоизлиянием, заболеваниями мозжечка или другими активными заболеваниями центральной нервной системы.
13. Лимфома поражает предсердие или желудочек.
14. Клинические неотложные состояния (такие как кишечная непроходимость или сдавление сосудов), требующие неотложного лечения из-за обструкции или сдавления лимфомными опухолями во время скрининга.
15. Тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии в анамнезе в течение 6 месяцев после скрининга.
16. Известная история гиперчувствительности к ингредиентам, используемым в препарате.
17. Получил лечение живой вакциной в течение 6 недель до скрининга.
18. Пациенты с признаками неконтролируемых в настоящее время серьезных активных инфекций (например, сепсис, бактериемия, фунгемия, виремия и т. д.).
19. Ожидаемая продолжительность жизни < 12 недель.
20. Пациенты, участвовавшие в других интервенционных клинических исследованиях в течение 3 месяцев до инфузии CNCT19, которые получали активную лекарственную терапию или намереваются участвовать в другом клиническом исследовании или получать противоопухолевую терапию вне протокола в течение всего исследования.
21. Пациенты с другими состояниями, делающими пациентов непригодными для получения клеточной терапии, по мнению исследователя.