Um Ensaio Clínico de Células CNCT19 no Tratamento de Linfoma Não-Hodgkin Difuso Recidivante ou Refratário CD19 Positivo

Critério de inclusão:

1. O consentimento informado é assinado pelo sujeito.
2. Idade 18 a 75.

3. LNH recidivante ou refratário com CD19 positivo após pelo menos duas linhas sistêmicas de terapia

   a. Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) não específico (NOS), linfoma de grandes células B rico em células T/histiócitos, linfoma difuso de grandes células B idoso positivo para EBV, linfoma primário de grandes células B do mediastino (PMBCL), crônico DLBCL associado à inflamação, linfoma folicular (FL) linfoma de grandes células B transformadas, linfoma de células B de alto grau com rearranjo MYC e BCL2 e/ou BCL6 e linfoma de células B de alto grau não especificado; b. Doença refratária à quimioterapia, definida como um ou mais dos seguintes:

   • Nenhuma resposta à última linha de terapia; eu. Doença progressiva (DP) como melhor resposta ao regime terapêutico mais recente; ii. Doença estável (SD) como melhor resposta a pelo menos 4 cursos de tratamento de primeira linha / pelo menos 2 cursos de tratamento de linha final (2 linhas e acima) com duração não superior a 6 meses a partir da última dose de terapia OU;
   • Transplante de células-tronco pós-autólogo refratário (ASCT); eu. Progressão da doença ou recidiva menor ou igual a 12 meses de ASCT (deve haver recidiva comprovada por biópsia em indivíduos recidivantes); ii. Se a terapia de resgate for administrada após o ASCT, o indivíduo não deve ter tido resposta ou recaído após a última linha de terapia; Qualquer recidiva de MO após transplante autólogo de células-tronco (ASCT); c. Os indivíduos devem ter recebido duas linhas sistêmicas de terapia
   • anticorpo monoclonal anti-CD20, a menos que o investigador determine que o tumor é CD20 negativo;
   • um regime de quimioterapia contendo antraciclina;
   • O DLBCL transformado em FL deve ter recebido pré-quimioterapia para FL e tornar-se resistente após a conversão para DLBCL.
4. Pelo menos uma lesão mensurável, definida como pelo menos 1 linfonodo >1,5 cm no maior diâmetro, de acordo com os Critérios de Resposta do IWG revisados.
5. Qualquer terapia anterior de ponto de controle imunológico sistêmico (como anticorpo monoclonal anti-PD1/PD-L1, etc.), com pelo menos 3 meias-vidas de distância da preparação do produto celular; outros tratamentos sistêmicos devem ser interrompidos pelo menos 2 semanas ou 5 meias-vidas antes da preparação do produto celular (mais curto, o que ocorrer primeiro).
6. Status de desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) de 0 a 1.

7. Reservas suficientes de medula óssea definidas como:

   1. Neutrófilo absoluto (ANC) > 1.000/mm3;
   2. Valor absoluto de linfócitos (ALC) ≥ 100 / mm3;
   3. Plaquetas (PLT) ≥ 50.000 / mm3.

8. Função adequada do órgão definida como:

   1. aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 limite superior do normal (LSN);
   2. Alanina aminotransferase sérica (ALT) ≤ 3 limite superior do normal (LSN);
   3. Bilirrubina total ≤ 2 LSN, exceto em indivíduos com síndrome de Gilbert; Observação: pacientes com síndrome de Gilbert com bilirrubina ≤ 3 LSN e bilirrubina direta ≤ 1,5 LSN serão elegíveis;
   4. Creatinina sérica ≤ 1,5 LSN ou taxa de remoção de creatina ≥ 60mL/min (Cockcroft and Gault);
   5. Deve ter um nível mínimo de reserva pulmonar como ≤ Grau 1 dispnéia e saturação de oxigênio > 91% em ar ambiente;
   6. Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 LSN;
9. Reações tóxicas não hematológicas (excluindo doenças relacionadas) causadas por tratamento anterior foram restauradas para ≤ 1 nível antes da triagem (excluindo ≤ 2 nível de neurotoxicidade causada por perda de cabelo e drogas quimioterápicas).
10. As mulheres em idade fértil têm um teste de gravidez de sangue/urina negativo até 7 dias antes da infusão de CNCT19. Mulheres com potencial para engravidar e todos os participantes do sexo masculino devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante todo o estudo e por um período de pelo menos seis meses após a infusão de CNCT19.

Critério de exclusão:

1. Envolvimento ativo do SNC por malignidade.

2. Pacientes que receberam quimioterapia dentro de 2 semanas antes da infusão de CNCT19. Estão excluídas as seguintes situações:

   1. Quimioterapia Linfodepletora prescrita pelo protocolo;
   2. O tratamento profilático do SNC deve ser interrompido > 1 semana antes da infusão de CNCT19.
3. Teve tratamento com qualquer terapia anti-CD19 anterior.
4. Planeja receber transplante autólogo de células-tronco (ASCT) dentro de 6 semanas antes da infusão de CNCT19.
5. Pacientes que receberam anteriormente Transplante Alogênico de Células Tronco Hematopoiéticas (alo-HSCT).
6. Pacientes com vasculite sistêmica (como granulomatose de Wegener, poliarterite nodular, lúpus eritematoso sistêmico) e doença autoimune ativa ou descontrolada (como anemia hemolítica autoimune, etc.).
7. Pacientes que são positivos para qualquer um dos HBsAg, HCV-Ab, TP-Ab.
8. Pacientes que receberam cirurgia anteriormente dentro de 4 semanas antes da triagem que não era adequada para inscrição pela avaliação do investigador.
9. Malignidade anterior, exceto carcinoma in situ da pele ou colo do útero tratado com intenção curativa e sem evidência de doença ativa. Pacientes com malignidade anterior que foram curados por ≥ 2 anos são excluídos.
10. a. Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) ≤45%; b. insuficiência cardíaca congestiva III/IV (NYHA); c. Arritmia grave (exceto para fibrilação atrial, taquicardia supraventricular paroxística); d. QTc≥450ms (masculino)ou QTc≥470ms (feminino)(QTcB=QT/RR1/2); e. Infarto do miocárdio ou cirurgia de enxerto de revascularização miocárdica, cirurgia de stent cardíaco < 6 meses antes da infusão de CNCT19; f. Doença valvular clinicamente significativa; g. Outras doenças cardíacas que foram julgadas pelo investigador como inadequadas para receber terapia celular.
11. Derrame pleural clinicamente significativo.
12. Pacientes com histórico de epilepsia, isquemia/hemorragia cerebrovascular, doença cerebelar ou outras doenças ativas do sistema nervoso central.
13. O linfoma afeta o átrio ou o ventrículo.
14. Emergências clínicas (como obstrução intestinal ou compressão vascular) que requerem tratamento urgente devido à obstrução ou compressão de tumores de linfoma durante a triagem.
15. História de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 6 meses após a triagem.
16. História conhecida de hipersensibilidade aos ingredientes usados ​​na droga.
17. Recebeu tratamento com vacina viva dentro de 6 semanas antes da triagem.
18. Pacientes com evidência de infecções ativas graves atualmente incontroláveis ​​(por exemplo, sepse, bacteremia, fungemia, viremia, etc.).
19. Expectativa de vida < 12 semanas.
20. Paciente em outros estudos clínicos intervencionistas dentro de 3 meses antes da infusão de CNCT19, que receberam terapia medicamentosa ativa, ou que pretendem participar de outro ensaio clínico ou receber terapia antitumoral fora do protocolo durante todo o estudo.
21. Pacientes com outras condições que os tornem inadequados para receber terapia celular, conforme julgado pelo investigador.