Uno studio clinico sulle cellule CNCT19 nel trattamento del linfoma non-Hodgkin diffuso recidivato o refrattario positivo per CD19

Criterio di inclusione:

1. Il consenso informato è firmato dal soggetto.
2. Età dai 18 ai 75 anni.

3. NHL recidivante o refrattario con CD19-positivo dopo almeno due linee di terapia sistemica

   UN. Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) non specifico (NOS), linfoma a grandi cellule B ricco di istiociti/cellule T, linfoma diffuso a grandi cellule B positivo per EBV negli anziani, linfoma primario a grandi cellule B del mediastino (PMBCL), cronico DLBCL associato a infiammazione, linfoma follicolare (FL) trasformato linfoma a grandi cellule B, linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamento di MYC e BCL2 e/o BCL6 e linfoma a cellule B di alto grado non specificato; B. Malattia refrattaria alla chemioterapia, definita come una o più delle seguenti:

   • Nessuna risposta all'ultima linea di terapia; io. Malattia progressiva (PD) come migliore risposta al più recente regime terapeutico; ii. Malattia stabile (SD) come migliore risposta ad almeno 4 cicli di trattamento di prima linea / almeno 2 cicli di trattamento di fine linea (2 linee e oltre) con durata non superiore a 6 mesi dall'ultima dose di terapia OPPURE;
   • Trapianto post-autologo refrattario di cellule staminali (ASCT); io. Progressione della malattia o recidiva inferiore o uguale a 12 mesi di ASCT (deve avere una recidiva dimostrata dalla biopsia in soggetti con recidiva); ii. Se la terapia di salvataggio viene somministrata dopo l'ASCT, l'individuo deve non aver avuto risposta o aver avuto una ricaduta dopo l'ultima linea di terapia; Qualsiasi recidiva di BM dopo trapianto di cellule staminali autologhe (ASCT); C. Gli individui devono aver ricevuto due linee di terapia sistemica
   • anticorpo monoclonale anti-CD20 a meno che lo sperimentatore non determini che il tumore è negativo al CD20;
   • un regime chemioterapico contenente antraciclina;
   • Il DLBCL trasformato in FL deve aver ricevuto una pre-chemioterapia per FL e diventare resistente dopo la conversione in DLBCL.
4. Almeno una lesione misurabile, definita come almeno 1 linfonodo > 1,5 cm nel diametro più lungo, secondo i criteri di risposta IWG rivisti.
5. Qualsiasi precedente terapia del punto di controllo immunitario sistemico (come anticorpo monoclonale anti-PD1 / PD-L1, ecc.), ad almeno 3 emivite dalla preparazione del prodotto cellulare; altri trattamenti sistemici devono essere interrotti almeno 2 settimane o 5 emivite prima della preparazione del prodotto cellulare (più breve a seconda di quale evento si verifichi per primo).
6. Performance status ECOG (Eastern cooperative oncology group) da 0 a 1.

7. Sufficienti riserve di midollo osseo definite come:

   1. Neutrofilo assoluto (ANC) > 1.000/mm3;
   2. Valore assoluto dei linfociti (ALC) ≥ 100 / mm3;
   3. Piastrine (PLT) ≥ 50.000/mm3.

8. Adeguata funzione d'organo definita come:

   1. aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 limite superiore della norma (ULN);
   2. Alanina aminotransferasi sierica (ALT) ≤ 3 limite superiore della norma (ULN);
   3. Bilirubina totale ≤ 2 ULN, tranne nei soggetti con sindrome di Gilbert; Nota: saranno idonei i pazienti con sindrome di Gilbert con bilirubina ≤ 3 ULN e bilirubina diretta ≤ 1,5 ULN;
   4. Una creatinina sierica ≤ 1,5 ULN o tasso di rimozione della creatina ≥ 60 ml/min (Cockcroft e Gault);
   5. Deve avere un livello minimo di riserva polmonare come dispnea di grado ≤ 1 e saturazione di ossigeno > 91% in aria ambiente;
   6. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 ULN;
9. Le reazioni tossiche non ematologiche (escluse le malattie correlate) causate da trattamenti precedenti sono state ripristinate a un livello ≤ 1 prima dello screening (escluso il livello ≤ 2 di neurotossicità causata da perdita di capelli e farmaci chemioterapici).
10. Le donne in età fertile hanno un test di gravidanza su sangue/urina negativo entro 7 giorni prima dell'infusione di CNCT19. Le donne in età fertile e tutti i partecipanti di sesso maschile devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per un periodo di almeno sei mesi dopo l'infusione di CNCT19.

Criteri di esclusione:

1. Coinvolgimento attivo del SNC per tumore maligno.

2. Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia entro 2 settimane prima dell'infusione di CNCT19. Sono escluse le seguenti situazioni:

   1. Chemioterapia linfodepletiva prescritta dal protocollo;
   2. Il trattamento di profilassi del SNC deve essere interrotto > 1 settimana prima dell'infusione di CNCT19.
3. Ha avuto un trattamento con qualsiasi precedente terapia anti-CD19.
4. Prevede di ricevere il trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) entro 6 settimane prima dell'infusione di CNCT19.
5. Pazienti che hanno precedentemente ricevuto trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (allo-HSCT).
6. Pazienti con vasculite sistemica (come granulomatosi di Wegener, poliarterite nodulare, lupus eritematoso sistemico) e malattia autoimmune attiva o non controllata (come anemia emolitica autoimmune, ecc.).
7. Pazienti positivi per qualsiasi HBsAg, HCV-Ab, TP-Ab.
8. Pazienti che hanno precedentemente ricevuto un intervento chirurgico entro 4 settimane prima dello screening che non era idoneo all'arruolamento secondo la valutazione dello sperimentatore.
9. Precedenti tumori maligni, ad eccezione del carcinoma in situ della pelle o della cervice trattati con intento curativo e senza evidenza di malattia attiva. Sono esclusi i pazienti con precedente tumore maligno che è stato curato per ≥ 2 anni.
10. UN. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤45%; B. III/IV scompenso cardiaco congestizio (NYHA); C. Aritmia grave (ad eccezione di fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare parossistica); D. QTc≥450ms (maschi) o QTc≥470ms (femmine)(QTcB=QT/RR1/2); e. Infarto del miocardio o intervento chirurgico di innesto di bypass dell'arteria coronaria, intervento di stent cardiaco <6 mesi prima dell'infusione di CNCT19; F. Malattia valvolare clinicamente significativa; G. Altre malattie cardiache che sono state giudicate dallo sperimentatore non idonee a ricevere la terapia cellulare.
11. Versamento pleurico clinicamente significativo.
12. Pazienti con una storia di epilessia, ischemia/emorragia cerebrovascolare, malattia cerebellare o altre malattie attive del sistema nervoso centrale.
13. Il linfoma colpisce l'atrio o il ventricolo.
14. Emergenze cliniche (come l'ostruzione intestinale o la compressione vascolare) che richiedono un trattamento urgente a causa dell'ostruzione o della compressione dei tumori del linfoma durante lo screening.
15. Storia di trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 6 mesi dallo screening.
16. Storia nota di ipersensibilità agli ingredienti utilizzati nel farmaco.
17. Ha ricevuto un trattamento con vaccino vivo entro 6 settimane prima dello screening.
18. Pazienti con evidenza di gravi infezioni attive attualmente non controllabili (ad es. sepsi, batteriemia, fungemia, viremia, ecc.).
19. Aspettativa di vita < 12 settimane.
20. Pazienti in altri studi clinici interventistici entro 3 mesi prima dell'infusione CNCT19, che hanno ricevuto una terapia farmacologica attiva o che intendono partecipare a un'altra sperimentazione clinica o ricevere una terapia antitumorale al di fuori del protocollo durante l'intero studio.
21. Pazienti con altre condizioni che rendono i pazienti non idonei a ricevere la terapia cellulare secondo il giudizio dello sperimentatore.