Un ensayo clínico de células CNCT19 en el tratamiento del linfoma no Hodgkin difuso CD19 positivo en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

1. El consentimiento informado es firmado por el sujeto.
2. 18 a 75 años.

3. LNH en recaída o refractario con CD19 positivo después de al menos dos líneas de terapia sistémica

   a. Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) no específico (NOS), linfoma de células B grandes rico en histiocitos/células T, ancianos Linfoma difuso de células B grandes positivo para EBV, linfoma mediastínico primario de células B grandes (PMBCL), crónico DLBCL asociado a inflamación, linfoma de células B grandes transformado por linfoma folicular (FL), linfoma de células B de alto grado con reordenamiento de MYC y BCL2 y/o BCL6 y linfoma de células B de alto grado no especificado; b. Enfermedad refractaria a la quimioterapia, definida como una o más de las siguientes:

   • Sin respuesta a la última línea de terapia; i. enfermedad progresiva (PD) como mejor respuesta al régimen de terapia más reciente; ii. Enfermedad estable (SD) como mejor respuesta a al menos 4 ciclos de tratamiento de primera línea/al menos 2 ciclos de tratamiento de línea final (2 líneas y más) con una duración no superior a 6 meses desde la última dosis de terapia O;
   • Trasplante de células madre post-autólogo refractario (ASCT); i. Progresión de la enfermedad o recaída menor o igual a 12 meses de TACM (debe tener recurrencia comprobada por biopsia en individuos con recaída); ii. Si la terapia de rescate se administra después del TACM, el individuo no debe haber respondido o haber recaído después de la última línea de terapia; Cualquier recaída de BM después de un trasplante autólogo de células madre (ASCT); C. Los individuos deben haber recibido dos líneas sistémicas de terapia.
   • anticuerpo monoclonal anti-CD20 a menos que el investigador determine que el tumor es negativo para CD20;
   • un régimen de quimioterapia que contiene antraciclina;
   • El DLBCL transformado por FL debe haber recibido quimioterapia previa para FL y volverse resistente después de la conversión a DLBCL.
4. Al menos una lesión medible, definida como al menos 1 ganglio linfático >1,5 cm en el diámetro más largo, según los Criterios de respuesta del IWG revisados.
5. Cualquier terapia de punto de control inmunitario sistémico previa (como anticuerpo monoclonal anti-PD1/PD-L1, etc.), al menos 3 semividas antes de la preparación del producto celular; otros tratamientos sistémicos deben suspenderse al menos 2 semanas o 5 semividas antes de la preparación del producto celular (más corta, lo que ocurra primero).
6. Estado funcional del grupo oncológico cooperativo oriental (ECOG) de 0 a 1.

7. Reservas suficientes de médula ósea definidas como:

   1. Neutrófilos absolutos (RAN) > 1.000/mm3;
   2. Valor absoluto de linfocitos (ALC) ≥ 100/mm3;
   3. Plaquetas (PLT) ≥ 50.000/mm3.

8. Función adecuada del órgano definida como:

   1. aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 límite superior normal (ULN);
   2. alanina aminotransferasa sérica (ALT) ≤ 3 límite superior de lo normal (ULN);
   3. Bilirrubina total ≤ 2 ULN, excepto en personas con síndrome de Gilbert; Nota: Los pacientes con síndrome de Gilbert que tengan bilirrubina ≤ 3 LSN y bilirrubina directa ≤ 1,5 LSN serán elegibles;
   4. Una creatinina sérica ≤ 1,5 LSN o tasa de eliminación de creatina ≥ 60 ml/min (Cockcroft y Gault);
   5. Debe tener un nivel mínimo de reserva pulmonar como ≤ Grado 1 disnea y saturación de oxígeno > 91% en aire ambiente;
   6. Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 LSN y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 LSN;
9. Las reacciones tóxicas no hematológicas (excluyendo las enfermedades relacionadas) causadas por el tratamiento anterior se restauraron a un nivel ≤ 1 antes de la selección (excluyendo el nivel ≤ 2 de neurotoxicidad causada por la caída del cabello y los medicamentos de quimioterapia).
10. Las mujeres en edad fértil tienen una prueba de embarazo en sangre/orina negativa dentro de los 7 días anteriores a la infusión de CNCT19. Las mujeres en edad fértil y todos los participantes masculinos deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante un período de al menos seis meses después de la infusión de CNCT19.

Criterio de exclusión:

1. Afectación activa del SNC por malignidad.

2. Pacientes que recibieron quimioterapia en las 2 semanas anteriores a la infusión de CNCT19. Se excluyen las siguientes situaciones:

   1. Quimioterapia linfodepletora prescrita por el protocolo;
   2. El tratamiento de profilaxis del SNC debe interrumpirse > 1 semana antes de la infusión de CNCT19.
3. Ha recibido tratamiento con alguna terapia anti-CD19 anterior.
4. Planes para recibir un trasplante autólogo de células madre (ASCT) dentro de las 6 semanas anteriores a la infusión de CNCT19.
5. Pacientes que hayan recibido previamente un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (alo-TPH).
6. Pacientes con vasculitis sistémica (como granulomatosis de Wegener, poliarteritis nodular, lupus eritematoso sistémico) y enfermedad autoinmune activa o no controlada (como anemia hemolítica autoinmune, etc.).
7. Pacientes que son positivos para cualquiera de HBsAg, HCV-Ab, TP-Ab.
8. Pacientes que hayan recibido cirugía previamente dentro de las 4 semanas anteriores a la selección que no fue adecuada para la inscripción según la evaluación del investigador.
9. Neoplasia maligna previa, excepto carcinoma in situ de piel o cuello uterino tratado con intención curativa y sin evidencia de enfermedad activa. Se excluyen los pacientes con neoplasia maligna previa que se haya curado durante ≥ 2 años.
10. a. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤45 %; b. insuficiencia cardíaca congestiva III/IV (NYHA); C. Arritmia grave (excepto fibrilación auricular, taquicardia supraventricular paroxística); d. QTc≥450ms (masculino) o QTc≥470ms (femenino)(QTcB=QT/RR1/2); mi. Infarto de miocardio o cirugía de injerto de derivación de la arteria coronaria, cirugía de stent cardíaco < 6 meses antes de la infusión de CNCT19; F. Enfermedad valvular clínicamente significativa; gramo. Otras enfermedades cardíacas que el investigador haya juzgado inadecuadas para recibir terapia celular.
11. Derrame pleural clínicamente significativo.
12. Pacientes con antecedentes de epilepsia, isquemia/hemorragia cerebrovascular, enfermedad cerebelosa u otras enfermedades activas del sistema nervioso central.
13. El linfoma afecta la aurícula o el ventrículo.
14. Urgencias clínicas (como obstrucción intestinal o compresión vascular) que requieran tratamiento urgente por obstrucción o compresión de tumores de linfoma durante el cribado.
15. Antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 6 meses previos a la selección.
16. Antecedentes conocidos de hipersensibilidad a los ingredientes utilizados en el medicamento.
17. Ha recibido tratamiento con vacuna viva dentro de las 6 semanas anteriores a la selección.
18. Pacientes con evidencia de infecciones activas graves actualmente incontrolables (p. ej., sepsis, bacteriemia, fungemia, viremia, etc.).
19. Esperanza de vida < 12 semanas.
20. Paciente en otros estudios clínicos de intervención dentro de los 3 meses anteriores a la infusión de CNCT19, que haya recibido terapia farmacológica activa, o que pretenda participar en otro ensayo clínico o recibir terapia antitumoral fuera del protocolo durante todo el estudio.
21. Pacientes con otras condiciones que hacen que los pacientes no sean aptos para recibir terapia celular a juicio del investigador.