Studie eskalace dávky k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, PK a PD voxelotoru u pacientů s SCD

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena s SCD
2. Dokumentace SCD genotypu HbSS nebo HbSB0
3. Věk 18 až < 60 let včetně
4. Hemoglobin ≥ 5,5 a ≤ 10,5 g/dl během screeningu a vyšetřovatel jej považuje za stabilní a blízký výchozí hodnotě
5. U účastníků užívajících HU musí být dávka v mg/kg stabilní po dobu alespoň 90 dnů před podepsáním formuláře informovaného souhlasu (ICF) a podle názoru zkoušejícího bez předpokládané potřeby úpravy dávky během studie.
6. Účastníci, kteří, pokud jsou ženy a jsou ve fertilním věku, souhlasí s používáním vysoce účinných metod antikoncepce nebo praktikováním abstinence od zahájení studie do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku, a kteří, pokud jsou muži, souhlasí s používáním bariérových metod antikoncepce nebo praktikovat abstinenci od začátku studie do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku
7. Účastník poskytl zdokumentovaný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

1. Více než 10 VOC během 12 měsíců od screeningu, který vyžadoval návštěvu nemocnice, pohotovosti nebo kliniky
2. Účastnice, která kojí nebo je těhotná
3. Pravidelně pravidelná transfuzní terapie krve (RBC) (také nazývaná chronická, profylaktická nebo preventivní transfuze) nebo jste dostali transfuzi červených krvinek z jakéhokoli důvodu do 60 dnů od podpisu ICF nebo kdykoli během screeningového období
4. Hospitalizován pro srpkovitou anémii nebo jinou vazookluzivní příhodu během 30 dnů před podáním dávky (tj. vazookluzivní příhoda nemůže být během 30 dnů před podáním dávky)
5. Screeningový laboratorní test alaninaminotransferázy (ALT) > 4 × horní hladina normálu (ULN)
6. Klinicky významná bakteriální, plísňová, parazitární nebo virová infekce, která vyžaduje terapii, včetně akutní bakteriální infekce vyžadující antibiotika
7. Je známo, že je COVID-19 pozitivní během 3 týdnů od screeningu do 1. dne
8. Účastníci s aktivní hepatitidou A, B nebo C nebo o kterých je známo, že jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV)
9. Těžká renální dysfunkce (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace < 30 ml/min/1,73 m2 při Screeningové návštěvě; vypočítaná místní laboratoří k posouzení bezpečnosti) nebo je na chronické dialýze
10. Anamnéza malignity během posledních 2 let před léčbou 1. den vyžadující chemoterapii a/nebo ozařování (s výjimkou lokální terapie nemelanomové malignity kůže)

11. Anamnéza nestabilního nebo zhoršujícího se srdečního nebo plicního onemocnění během 6 měsíců před udělením souhlasu, včetně, ale bez omezení na následující:

    1. Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu nebo elektivní koronární intervence
    2. Městnavé srdeční selhání vyžadující hospitalizaci
    3. Nekontrolované klinicky významné arytmie
    4. Plicní Hypertenze

12. Kritéria související s parametry EKG:

    1. PR interval > 220 ms u kteréhokoli účastníka
    2. QRS interval > 120 ms nebo QT interval opravený pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) > 480 ms (oba pohlaví) u účastníků bez blokády
    3. QRS interval > 120 ms u účastníků s nově (během 3 měsíců) vzniklým blokem raménka
    4. Může být zapsán účastník se stabilní blokádou raménka se stabilním srdečním onemocněním nebo bez něj; U těchto účastníků jsou přijatelné intervaly QRS > 120 ms a QTcF interval > 480 ms.
13. Jakýkoli stav ovlivňující absorpci léku, jako je velký chirurgický zákrok zahrnující žaludek nebo tenké střevo (předchozí cholecystektomie je přijatelná)
14. Účast na jiném klinickém hodnocení hodnoceného činidla nebo zdravotnického prostředku do 30 dnů nebo 5 poločasů od data informovaného souhlasu, podle toho, co je delší, nebo se v současné době účastní jiného hodnocení hodnoceného činidla nebo zdravotnického prostředku
15. Neadekvátní žilní vstup podle zjištění zkoušejícího/zaměstnanců pracoviště
16. Zdravotní, psychologické nebo behaviorální stavy, které podle názoru zkoušejícího mohou bránit bezpečné účasti, zmást výklad studie, narušovat dodržování předpisů nebo bránit informovanému souhlasu
17. byl léčen erytropoetinem nebo jiným hematopoetickým růstovým faktorem do 28 dnů od podepsání ICF nebo se očekává, že bude během studie taková činidla vyžadovat
18. Probíhající nebo nedávné (do 2 let) zneužívání návykových látek
19. Známá alergie na voxelotor
20. Užívání rostlinných léků (např. třezalka), citlivých substrátů cytochromu P450 (CYP) 3A4 s úzkým terapeutickým indexem, silných inhibitorů CYP3A4, flukonazolu nebo středně silných nebo silných induktorů CYP3A4