Onderzoek naar dosisescalatie om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en PD van voxelotor bij patiënten met plotselinge dood te evalueren

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw met SCD
2. Documentatie van SCD genotype HbSS of HbSB0
3. Leeftijd 18 tot en met < 60 jaar
4. Hemoglobine ≥ 5,5 en ≤ 10,5 g/dl tijdens screening, en door de onderzoeker als stabiel en dicht bij de uitgangswaarde beschouwd
5. Voor deelnemers die HU gebruiken, moet de dosis in mg/kg stabiel zijn gedurende ten minste 90 dagen voorafgaand aan de ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) en zonder verwachte dosisaanpassingen tijdens het onderzoek, naar de mening van de onderzoeker.
6. Deelnemers die, indien vrouwelijk en in de vruchtbare leeftijd, ermee instemmen zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken of onthouding te betrachten vanaf het begin van de studie tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, en die, indien mannelijk, ermee instemmen om barrièremethoden van anticonceptie te gebruiken of oefen onthouding vanaf het begin van het onderzoek tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
7. Deelnemer heeft gedocumenteerde geïnformeerde toestemming gegeven

Uitsluitingscriteria:

1. Meer dan 10 VOC's binnen 12 maanden na screening waarvoor een bezoek aan een ziekenhuis, spoedeisende hulp of kliniek nodig was
2. Vrouwelijke deelnemer die borstvoeding geeft of zwanger is
3. Regelmatig geplande bloedtransfusietherapie (RBC) ontvangen (ook wel chronische, profylactische of preventieve transfusie genoemd) of om welke reden dan ook een RBC-transfusie hebben gekregen binnen 60 dagen na ondertekening van de ICF of op enig moment tijdens de screeningperiode
4. In het ziekenhuis opgenomen voor sikkelcelcrisis of andere vaso-occlusieve gebeurtenis binnen 30 dagen voorafgaand aan de dosering (dwz een vaso-occlusieve gebeurtenis kan niet binnen 30 dagen voorafgaand aan de dosering plaatsvinden)
5. Screening laboratoriumtest van alanine-aminotransferase (ALAT) > 4 × bovengrens van normaal (ULN)
6. Klinisch significante bacteriële, schimmel-, parasitaire of virale infectie die therapie vereist, inclusief acute bacteriële infectie waarvoor antibiotica nodig zijn
7. Bekend als COVID-19-positief vanaf 3 weken na screening tot en met dag 1
8. Deelnemers met actieve hepatitis A, B of C of van wie bekend is dat ze humaan immunodeficiëntievirus (hiv) positief zijn
9. Ernstige nierfunctiestoornis (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 30 ml/min/1,73 m2 bij het Onderzoeksbezoek; berekend door het plaatselijke laboratorium om de veiligheid te beoordelen) of chronisch wordt gedialyseerd
10. Voorgeschiedenis van maligniteit in de afgelopen 2 jaar voorafgaand aan behandeling Dag 1 waarvoor chemotherapie en/of bestraling nodig was (met uitzondering van lokale therapie voor niet-melanome huidmaligniteit)

11. Geschiedenis van onstabiele of verslechterende hart- of longziekte binnen 6 maanden voorafgaand aan toestemming, inclusief maar niet beperkt tot het volgende:

    1. Instabiele angina pectoris of myocardinfarct of electieve coronaire interventie
    2. Congestief hartfalen waarvoor ziekenhuisopname nodig is
    3. Ongecontroleerde klinisch significante aritmieën
    4. Pulmonale hypertensie

12. Criteria met betrekking tot ECG-parameters:

    1. PR-interval > 220 msec bij elke deelnemer
    2. QRS-interval > 120 msec of QT-interval gecorrigeerd met de formule van Fridericia (QTcF) > 480 msec (beide geslachten) bij deelnemers zonder bundeltakblok
    3. QRS-interval > 120 msec bij deelnemers met nieuw (binnen 3 maanden) opgekomen bundeltakblok
    4. Een deelnemer met een stabiel bundeltakblok met of zonder stabiele hartziekte kan worden ingeschreven; QRS-interval > 120 msec en QTcF-interval > 480 msec zijn acceptabel bij deze deelnemers.
13. Elke aandoening die de opname van geneesmiddelen beïnvloedt, zoals een grote operatie waarbij de maag of dunne darm betrokken is (eerdere cholecystectomie is acceptabel)
14. Deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek van een onderzoeksmiddel of medisch hulpmiddel binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden na de datum van geïnformeerde toestemming, afhankelijk van welke langer is, of neemt momenteel deel aan een ander onderzoek van een onderzoeksmiddel of medisch hulpmiddel
15. Ontoereikende veneuze toegang zoals vastgesteld door de onderzoeker/locatiemedewerkers
16. Medische, psychologische of gedragsproblemen die, naar de mening van de onderzoeker, een veilige deelname in de weg kunnen staan, de interpretatie van de studie kunnen verwarren, de naleving kunnen belemmeren of geïnformeerde toestemming kunnen verhinderen
17. Behandeling met erytropoëtine of een andere hematopoëtische groeifactor ontvangen binnen 28 dagen na ondertekening van ICF of zal naar verwachting dergelijke middelen tijdens het onderzoek nodig hebben
18. Aanhoudend of recent (binnen 2 jaar) middelenmisbruik
19. Bekende allergie voor voxelotor
20. Gebruik van kruidengeneesmiddelen (bijv. sint-janskruid), gevoelige cytochroom P450 (CYP) 3A4-substraten met een smalle therapeutische index, sterke CYP3A4-remmers, fluconazol of matige of sterke CYP3A4-inductoren