Studio di incremento della dose per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la PK e la PD di Voxelotor nei pazienti con SCD

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina con SCD
2. Documentazione del genotipo SCD HbSS o HbSB0
3. Età da 18 a < 60 anni inclusi
4. Emoglobina ≥ 5,5 e ≤ 10,5 g/dL durante lo screening e considerato stabile e vicino al basale dallo sperimentatore
5. Per i partecipanti che assumono HU, la dose in mg/kg deve essere stabile per almeno 90 giorni prima della firma del modulo di consenso informato (ICF) e senza necessità anticipata di aggiustamenti della dose durante lo studio, secondo il parere dello sperimentatore.
6. - Partecipanti che, se di sesso femminile e in età fertile, accettano di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci o praticano l'astinenza dall'inizio dello studio fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio e che, se di sesso maschile, accettano di utilizzare metodi contraccettivi di barriera o praticare l'astinenza dall'inizio dello studio fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
7. Il partecipante ha fornito il consenso informato documentato

Criteri di esclusione:

1. Più di 10 COV entro 12 mesi dallo screening che hanno richiesto una visita in ospedale, pronto soccorso o clinica
2. Partecipante di sesso femminile che sta allattando o è incinta
3. Ricezione di una terapia trasfusionale di sangue (RBC) regolarmente programmata (definita anche trasfusione cronica, profilattica o preventiva) o aver ricevuto una trasfusione di RBC per qualsiasi motivo entro 60 giorni dalla firma dell'ICF o in qualsiasi momento durante il periodo di screening
4. Ricoverato in ospedale per crisi di anemia falciforme o altro evento vaso-occlusivo entro 30 giorni prima della somministrazione (ossia, un evento vaso-occlusivo non può verificarsi entro 30 giorni prima della somministrazione)
5. Test di laboratorio di screening dell'alanina aminotransferasi (ALT) > 4 × livello superiore della norma (ULN)
6. Infezione batterica, fungina, parassitaria o virale clinicamente significativa che richiede terapia, inclusa un'infezione batterica acuta che richiede antibiotici
7. Noto per essere COVID-19 positivo entro 3 settimane dallo screening fino al giorno 1
8. Partecipanti con epatite attiva A, B o C o che sono noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
9. Grave disfunzione renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata < 30 ml/min/1,73 m2 alla visita di Screening; calcolato dal laboratorio locale per valutare la sicurezza) o è in dialisi cronica
10. Anamnesi di tumore maligno negli ultimi 2 anni prima del trattamento Giorno 1 che richiede chemioterapia e/o radioterapia (ad eccezione della terapia locale per tumori maligni della pelle diversi dal melanoma)

11. Storia di malattie cardiache o polmonari instabili o in peggioramento nei 6 mesi precedenti il ​​consenso, inclusi ma non limitati a quanto segue:

    1. Angina pectoris instabile o infarto del miocardio o intervento coronarico elettivo
    2. Insufficienza cardiaca congestizia che richiede il ricovero in ospedale
    3. Aritmie clinicamente significative non controllate
    4. Ipertensione polmonare

12. Criteri relativi ai parametri ECG:

    1. Intervallo PR > 220 msec in qualsiasi partecipante
    2. Intervallo QRS > 120 msec o intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 480 msec (entrambi i sessi) nei partecipanti senza blocco di branca
    3. Intervallo QRS > 120 msec nei partecipanti con blocco di branca appena emerso (entro 3 mesi).
    4. Può essere arruolato un partecipante con blocco di branca stabile con o senza malattia cardiaca stabile; L'intervallo QRS > 120 msec e l'intervallo QTcF > 480 msec sono accettabili in questi partecipanti.
13. Qualsiasi condizione che influisca sull'assorbimento del farmaco, come interventi chirurgici importanti che coinvolgono lo stomaco o l'intestino tenue (è accettabile una colecistectomia precedente)
14. Ha partecipato a un'altra sperimentazione clinica di un agente sperimentale o dispositivo medico entro 30 giorni o 5 emivite dalla data del consenso informato, a seconda di quale sia più lunga, o sta attualmente partecipando a un'altra sperimentazione di un agente sperimentale o dispositivo medico
15. Accesso venoso inadeguato come determinato dallo sperimentatore/personale del sito
16. Condizioni mediche, psicologiche o comportamentali che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono precludere la partecipazione sicura, confondere l'interpretazione dello studio, interferire con la compliance o precludere il consenso informato
17. Ricevuto trattamento con eritropoietina o altro fattore di crescita ematopoietico entro 28 giorni dalla firma dell'ICF o si prevede che richiedano tali agenti durante lo studio
18. Abuso di sostanze in corso o recente (entro 2 anni).
19. Allergia nota al voxelotor
20. Uso di farmaci a base di erbe (p. es., erba di San Giovanni), substrati sensibili del citocromo P450 (CYP) 3A4 con un indice terapeutico ristretto, forti inibitori del CYP3A4, fluconazolo o induttori moderati o forti del CYP3A4