Estudio de escalada de dosis para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacocinética de Voxelotor en pacientes con ECF

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer con SCD
2. Documentación del genotipo SCD HbSS o HbSB0
3. 18 años a < 60 años, inclusive
4. Hemoglobina ≥ 5,5 y ≤ 10,5 g/dl durante la selección, y considerada estable y cercana al valor inicial por el investigador
5. Para los participantes que toman HU, la dosis en mg/kg debe ser estable durante al menos 90 días antes de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF) y sin necesidad anticipada de ajustes de dosis durante el estudio, en opinión del Investigador.
6. Los participantes, que si son mujeres y en edad fértil, aceptan usar métodos anticonceptivos altamente efectivos o practican la abstinencia desde el inicio del estudio hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio, y si son hombres, aceptan usar métodos anticonceptivos de barrera o practicar la abstinencia desde el inicio del estudio hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio
7. El participante ha proporcionado un consentimiento informado documentado

Criterio de exclusión:

1. Más de 10 VOC dentro de los 12 meses posteriores a la evaluación que requirió una visita al hospital, a la sala de emergencias o a la clínica
2. Participante mujer que está amamantando o embarazada
3. Recibir terapia de transfusión de sangre (RBC) programada regularmente (también denominada transfusión crónica, profiláctica o preventiva) o haber recibido una transfusión de RBC por cualquier motivo dentro de los 60 días posteriores a la firma del ICF o en cualquier momento durante el Período de selección
4. Hospitalizado por crisis de células falciformes u otro evento vasooclusivo dentro de los 30 días anteriores a la dosificación (es decir, un evento vasooclusivo no puede ocurrir dentro de los 30 días previos a la dosificación)
5. Prueba de laboratorio de detección de alanina aminotransferasa (ALT) > 4 × nivel superior de lo normal (LSN)
6. Infección bacteriana, fúngica, parasitaria o viral clínicamente significativa que requiere tratamiento, incluida la infección bacteriana aguda que requiere antibióticos
7. Conocido por ser positivo para COVID-19 dentro de las 3 semanas posteriores a la evaluación hasta el día 1
8. Participantes con hepatitis A, B o C activa o que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
9. Disfunción renal grave (tasa de filtración glomerular estimada < 30 ml/min/1,73 m2 en la visita de Selección; calculado por el laboratorio local para evaluar la seguridad) o está en diálisis crónica
10. Antecedentes de malignidad en los últimos 2 años antes del tratamiento Día 1 que requirió quimioterapia y/o radiación (con la excepción de la terapia local para malignidad de la piel no melanoma)

11. Antecedentes de enfermedad cardíaca o pulmonar inestable o deteriorada dentro de los 6 meses anteriores al consentimiento, incluidos, entre otros, los siguientes:

    1. Angina de pecho inestable o infarto de miocardio o intervención coronaria electiva
    2. Insuficiencia cardíaca congestiva que requiere hospitalización.
    3. Arritmias clínicamente significativas no controladas
    4. Hipertensión pulmonar

12. Criterios relacionados con los parámetros del ECG:

    1. Intervalo PR > 220 mseg en cualquier participante
    2. Intervalo QRS > 120 ms o intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 ms (ambos sexos) en participantes sin bloqueo de rama
    3. Intervalo QRS > 120 milisegundos en participantes con bloqueo de rama del haz de His recién surgido (dentro de los 3 meses)
    4. Se puede inscribir a un participante con bloqueo de rama estable con o sin enfermedad cardíaca estable; El intervalo QRS > 120 milisegundos y el intervalo QTcF > 480 milisegundos son aceptables en estos participantes.
13. Cualquier condición que afecte la absorción del fármaco, como una cirugía mayor que involucre el estómago o el intestino delgado (es aceptable una colecistectomía previa)
14. Participó en otro ensayo clínico de un agente en investigación o dispositivo médico dentro de los 30 días o 5 vidas medias a partir de la fecha del consentimiento informado, lo que sea más largo, o está participando actualmente en otro ensayo de un agente en investigación o dispositivo médico
15. Acceso venoso inadecuado según lo determinado por el investigador/personal del sitio
16. Condiciones médicas, psicológicas o conductuales que, en opinión del investigador, pueden impedir la participación segura, confundir la interpretación del estudio, interferir con el cumplimiento o impedir el consentimiento informado.
17. Recibió tratamiento con eritropoyetina u otro factor de crecimiento hematopoyético dentro de los 28 días posteriores a la firma de ICF o se prevé que requerirá tales agentes durante el estudio
18. Abuso de sustancias en curso o reciente (en los últimos 2 años)
19. Alergia conocida al voxelotor
20. Uso de medicamentos a base de hierbas (p. ej., hierba de San Juan), sustratos sensibles del citocromo P450 (CYP) 3A4 con un índice terapéutico estrecho, inhibidores potentes de CYP3A4, fluconazol o inductores moderados o potentes de CYP3A4