Doseskaleringsstudie för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och PD hos Voxelotor hos patienter med SCD

Inklusionskriterier:

1. Man eller hona med SCD
2. Dokumentation av SCD genotyp HbSS eller HbSB0
3. Ålder 18 till < 60 år, inklusive
4. Hemoglobin ≥ 5,5 och ≤ 10,5 g/dL under screening och anses vara stabilt och nära baslinjen av utredaren
5. För deltagare som tar HU måste dosen i mg/kg vara stabil i minst 90 dagar före undertecknandet av formuläret för informerat samtycke (ICF) och utan förväntat behov av dosjusteringar under studien, enligt utredaren.
6. Deltagare, som, om de är kvinnor och i fertil ålder, samtycker till att använda mycket effektiva preventivmetoder eller att praktisera avhållsamhet från studiestart till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, och som, om man är män, samtycker till att använda barriärmetoder för preventivmedel eller öva avhållsamhet från studiestart till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet
7. Deltagare har lämnat dokumenterat informerat samtycke

Exklusions kriterier:

1. Mer än 10 VOC inom 12 månader efter screening som krävde ett sjukhus, akutmottagning eller klinikbesök
2. Kvinnlig deltagare som ammar eller är gravid
3. Får regelbundet schemalagd blodtransfusionsterapi (även kallad kronisk, profylaktisk eller förebyggande transfusion) eller har fått en RBC-transfusion av någon anledning inom 60 dagar efter undertecknandet av ICF eller när som helst under screeningsperioden
4. Inlagd på sjukhus för sicklecellskris eller annan vaso-ocklusiv händelse inom 30 dagar före dosering (dvs en vaso-ocklusiv händelse kan inte inträffa inom 30 dagar före dosering)
5. Screeninglaboratorietest av alaninaminotransferas (ALT) > 4 × övre normalnivå (ULN)
6. Kliniskt signifikant bakteriell, svamp-, parasit- eller virusinfektion som kräver terapi, inklusive akut bakteriell infektion som kräver antibiotika
7. Känd för att vara covid-19-positiv från inom 3 veckor efter screening till och med dag 1
8. Deltagare med aktiv hepatit A, B eller C eller som är kända för att vara positiva till humant immunbristvirus (HIV)
9. Allvarlig njurdysfunktion (uppskattad glomerulär filtrationshastighet < 30 ml/min/1,73 m2 vid screeningbesöket; beräknas av det lokala laboratoriet för att bedöma säkerheten) eller är på kronisk dialys
10. Historik av malignitet under de senaste 2 åren före behandling Dag 1 som kräver kemoterapi och/eller strålning (med undantag för lokal terapi för icke-melanom hudmalignitet)

11. Historik med instabil eller försämrad hjärt- eller lungsjukdom inom 6 månader före samtycke inklusive men inte begränsat till följande:

    1. Instabil angina pectoris eller hjärtinfarkt eller elektiv koronar intervention
    2. Kongestiv hjärtsvikt som kräver sjukhusvistelse
    3. Okontrollerade kliniskt signifikanta arytmier
    4. Pulmonell hypertoni

12. Kriterier relaterade till EKG-parametrar:

    1. PR-intervall > 220 msek hos valfri deltagare
    2. QRS-intervall > 120 msek eller QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) > 480 msek (båda könen) hos deltagare utan grenblock
    3. QRS-intervall > 120 msek hos deltagare med nyligen (inom 3 månader) uppkomna grenblock
    4. En deltagare med stabil grenblock med eller utan stabil hjärtsjukdom kan registreras; QRS-intervall > 120 msek och QTcF-intervall > 480 msek är acceptabla för dessa deltagare.
13. Alla tillstånd som påverkar läkemedelsabsorptionen, såsom större operationer som involverar magen eller tunntarmen (tidigare kolecystektomi är acceptabelt)
14. Deltagit i en annan klinisk prövning av ett prövningsmedel eller medicinteknisk produkt inom 30 dagar eller 5 halveringstider från datumet för informerat samtycke, beroende på vilket som är längst, eller deltar för närvarande i en annan prövning av ett prövningsmedel eller medicinteknisk produkt
15. Otillräcklig venös åtkomst som fastställts av utredaren/platspersonalen
16. Medicinska, psykologiska eller beteendemässiga tillstånd som, enligt utredarens åsikt, kan förhindra säkert deltagande, förvirra tolkningen av studien, störa efterlevnaden eller förhindra informerat samtycke
17. Fick erytropoietin eller annan hematopoetisk tillväxtfaktorbehandling inom 28 dagar efter signering av ICF eller förväntas kräva sådana medel under studien
18. Pågående eller nyligen (inom 2 år) missbruk
19. Känd allergi mot voxelotor
20. Användning av växtbaserade läkemedel (t.ex. johannesört), känsliga cytokrom P450 (CYP) 3A4-substrat med ett smalt terapeutiskt index, starka CYP3A4-hämmare, flukonazol eller måttliga eller starka CYP3A4-inducerare