Étude d'escalade de dose pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la PK et la PD de Voxelotor chez les patients atteints de drépanocytose

Critère d'intégration:

1. Homme ou femme avec SCD
2. Documentation du génotype SCD HbSS ou HbSB0
3. Âge 18 à < 60 ans, inclus
4. Hémoglobine ≥ 5,5 et ≤ 10,5 g/dL lors du dépistage, et considérée comme stable et proche de la ligne de base par l'investigateur
5. Pour les participants prenant HU, la dose en mg/kg doit être stable pendant au moins 90 jours avant la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF) et sans besoin anticipé d'ajustements de dose au cours de l'étude, de l'avis de l'investigateur.
6. Les participants, qui, s'ils sont de sexe féminin et en âge de procréer, acceptent d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces ou de pratiquer l'abstinence du début de l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, et qui, s'ils sont de sexe masculin, acceptent d'utiliser des méthodes de contraception de barrière ou pratiquer l'abstinence du début de l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
7. Le participant a fourni un consentement éclairé documenté

Critère d'exclusion:

1. Plus de 10 COV dans les 12 mois suivant le dépistage qui ont nécessité une visite à l'hôpital, aux urgences ou à la clinique
2. Participante qui allaite ou enceinte
3. Recevoir une thérapie de transfusion sanguine (RBC) régulière (également appelée transfusion chronique, prophylactique ou préventive) ou avoir reçu une transfusion de GR pour quelque raison que ce soit dans les 60 jours suivant la signature de l'ICF ou à tout moment pendant la période de dépistage
4. Hospitalisé pour crise drépanocytaire ou autre événement vaso-occlusif dans les 30 jours précédant l'administration (c'est-à-dire qu'un événement vaso-occlusif ne peut pas se produire dans les 30 jours précédant l'administration)
5. Test de dépistage en laboratoire de l'alanine aminotransférase (ALT) > 4 × niveau supérieur de la normale (LSN)
6. Infection bactérienne, fongique, parasitaire ou virale cliniquement significative nécessitant un traitement, y compris une infection bactérienne aiguë nécessitant des antibiotiques
7. Connu pour être positif au COVID-19 dans les 3 semaines suivant le dépistage jusqu'au jour 1
8. Participants atteints d'hépatite A, B ou C active ou dont on sait qu'ils sont positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
9. Dysfonctionnement rénal sévère (débit de filtration glomérulaire estimé < 30 mL/min/1,73 m2 lors de la visite de sélection ; calculé par le laboratoire local pour évaluer la sécurité) ou est sous dialyse chronique
10. Antécédents de malignité au cours des 2 dernières années précédant le traitement Jour 1 nécessitant une chimiothérapie et/ou une radiothérapie (à l'exception d'un traitement local pour les tumeurs malignes de la peau autres que les mélanomes)

11. Antécédents de maladie cardiaque ou pulmonaire instable ou en détérioration dans les 6 mois précédant le consentement, y compris, mais sans s'y limiter, les éléments suivants :

    1. Angine de poitrine instable ou infarctus du myocarde ou intervention coronarienne élective
    2. Insuffisance cardiaque congestive nécessitant une hospitalisation
    3. Arythmies cliniquement significatives non contrôlées
    4. Hypertension pulmonaire

12. Critères liés aux paramètres ECG :

    1. Intervalle PR> 220 msec chez n'importe quel participant
    2. Intervalle QRS > 120 msec ou intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 480 msec (les deux sexes) chez les participants sans bloc de branche
    3. Intervalle QRS > 120 ms chez les participants présentant un bloc de branche nouvellement apparu (dans les 3 mois)
    4. Un participant avec un bloc de branche stable avec ou sans maladie cardiaque stable peut être inscrit ; Un intervalle QRS > 120 msec et un intervalle QTcF > 480 msec sont acceptables chez ces participants.
13. Toute condition affectant l'absorption du médicament, telle qu'une intervention chirurgicale majeure impliquant l'estomac ou l'intestin grêle (une cholécystectomie antérieure est acceptable)
14. A participé à un autre essai clinique d'un agent expérimental ou d'un dispositif médical dans les 30 jours ou 5 demi-vies à compter de la date du consentement éclairé, selon la période la plus longue, ou participe actuellement à un autre essai d'un agent expérimental ou d'un dispositif médical
15. Accès veineux inadéquat tel que déterminé par l'investigateur/le personnel du site
16. Conditions médicales, psychologiques ou comportementales qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent empêcher une participation en toute sécurité, confondre l'interprétation de l'étude, interférer avec la conformité ou empêcher le consentement éclairé
17. A reçu un traitement à l'érythropoïétine ou à un autre facteur de croissance hématopoïétique dans les 28 jours suivant la signature de l'ICF ou devrait nécessiter de tels agents pendant l'étude
18. Toxicomanie en cours ou récente (moins de 2 ans)
19. Allergie connue au voxelotor
20. Utilisation de médicaments à base de plantes (p. ex., millepertuis), de substrats sensibles du cytochrome P450 (CYP) 3A4 à index thérapeutique étroit, d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, de fluconazole ou d'inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4