Badanie zwiększania dawki w celu oceny bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki i farmakokinetyki Voxelotoru u pacjentów z SCD

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyzna lub kobieta z SCD
2. Dokumentacja genotypu SCD HbSS lub HbSB0
3. Wiek od 18 do < 60 lat włącznie
4. Hemoglobina ≥ 5,5 i ≤ 10,5 g/dl podczas badania przesiewowego i uznana przez badacza za stabilną i zbliżoną do wartości wyjściowych
5. W przypadku uczestników przyjmujących HU dawka w mg/kg musi być stabilna przez co najmniej 90 dni przed podpisaniem formularza świadomej zgody (ICF) i bez przewidywanej potrzeby dostosowania dawki w trakcie badania, w opinii badacza.
6. Uczestnicy, którzy jako kobiety i mogący zajść w ciążę zgodzą się na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji lub abstynencję od rozpoczęcia badania do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, a jeśli są mężczyznami, zgodzą się na stosowanie mechanicznych metod antykoncepcji lub praktykować abstynencję od rozpoczęcia badania do 30 dni po ostatniej dawce badanego leku
7. Uczestnik przedstawił udokumentowaną świadomą zgodę

Kryteria wyłączenia:

1. Ponad 10 LZO w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego, które wymagało wizyty w szpitalu, na pogotowiu lub w klinice
2. Uczestniczka karmiąca piersią lub w ciąży
3. Otrzymując regularnie zaplanowaną transfuzję krwi (RBC) (zwaną również transfuzją przewlekłą, profilaktyczną lub zapobiegawczą) lub transfuzję KKCz z jakiegokolwiek powodu w ciągu 60 dni od podpisania ICF lub w dowolnym momencie w okresie przesiewowym
4. Hospitalizowani z powodu przełomu sierpowatokrwinkowego lub innego zdarzenia związanego z zamknięciem naczyń w ciągu 30 dni przed podaniem dawki (tzn. zdarzenie zamknięcia naczyń nie może nastąpić w ciągu 30 dni przed podaniem dawki)
5. Przesiewowy test laboratoryjny aminotransferazy alaninowej (ALT) > 4 × górny poziom normy (GGN)
6. Klinicznie istotna infekcja bakteryjna, grzybicza, pasożytnicza lub wirusowa wymagająca leczenia, w tym ostra infekcja bakteryjna wymagająca antybiotykoterapii
7. Wiadomo, że jest pozytywny na COVID-19 w ciągu 3 tygodni od badania przesiewowego do dnia 1
8. Uczestnicy z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu A, B lub C lub o których wiadomo, że są nosicielami ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)
9. Ciężka dysfunkcja nerek (szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego < 30 ml/min/1,73 m2 podczas wizyty przesiewowej; obliczone przez lokalne laboratorium w celu oceny bezpieczeństwa) lub jest przewlekle dializowany
10. Historia choroby nowotworowej w ciągu ostatnich 2 lat przed leczeniem Dzień 1 wymagający chemioterapii i/lub radioterapii (z wyjątkiem terapii miejscowej w przypadku nieczerniakowego nowotworu skóry)

11. Historia niestabilnej lub pogarszającej się choroby serca lub płuc w ciągu 6 miesięcy przed wyrażeniem zgody, w tym między innymi:

    1. Niestabilna dusznica bolesna lub zawał mięśnia sercowego lub planowa interwencja wieńcowa
    2. Zastoinowa niewydolność serca wymagająca hospitalizacji
    3. Niekontrolowane, istotne klinicznie zaburzenia rytmu
    4. Nadciśnienie płucne

12. Kryteria związane z parametrami EKG:

    1. Odstęp PR > 220 ms u dowolnego uczestnika
    2. Odstęp QRS > 120 ms lub odstęp QT skorygowany wzorem Fridericii (QTcF) > 480 ms (obie płcie) u uczestników bez bloku odnogi pęczka Hisa
    3. Odstęp QRS > 120 ms u uczestników z nowo powstałym (w ciągu 3 miesięcy) blokiem odnogi pęczka Hisa
    4. Uczestnik ze stabilnym blokiem odnogi pęczka Hisa ze stabilną chorobą serca lub bez niej może zostać włączony do badania; Odstęp QRS > 120 ms i odstęp QTcF > 480 ms są dopuszczalne u tych uczestników.
13. Każdy stan wpływający na wchłanianie leku, taki jak poważna operacja żołądka lub jelita cienkiego (dopuszczalna jest wcześniejsza cholecystektomia)
14. Uczestniczył w innym badaniu klinicznym badanego środka lub wyrobu medycznego w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania od daty wyrażenia świadomej zgody, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, lub obecnie uczestniczy w innym badaniu badanego środka lub wyrobu medycznego
15. Niewystarczający dostęp żylny określony przez badacza/personel ośrodka
16. Warunki medyczne, psychologiczne lub behawioralne, które w opinii badacza mogą uniemożliwić bezpieczne uczestnictwo, zakłócić interpretację badania, zakłócić zgodność lub uniemożliwić świadomą zgodę
17. Otrzymał leczenie erytropoetyną lub innym hematopoetycznym czynnikiem wzrostu w ciągu 28 dni od podpisania ICF lub przewiduje się, że będzie wymagał takich środków podczas badania
18. Trwające lub niedawne (w ciągu 2 lat) nadużywanie substancji
19. Znana alergia na wokselotor
20. Stosowanie leków ziołowych (np. ziele dziurawca), wrażliwych substratów cytochromu P450 (CYP) 3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, silnych inhibitorów CYP3A4, flukonazolu lub umiarkowanych lub silnych induktorów CYP3A4