Dosiseskalationsstudie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, PK und PD von Voxelotor bei Patienten mit SCD

Einschlusskriterien:

1. Mann oder Frau mit SCD
2. Dokumentation des SCD-Genotyps HbSS oder HbSB0
3. Alter 18 bis < 60 Jahre, einschließlich
4. Hämoglobin ≥ 5,5 und ≤ 10,5 g/dL während des Screenings und vom Prüfarzt als stabil und nahe am Ausgangswert erachtet
5. Für Teilnehmer, die HU einnehmen, muss die Dosis in mg/kg nach Meinung des Prüfarztes mindestens 90 Tage vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF) stabil sein und darf während der Studie keine Dosisanpassungen erfordern.
6. Teilnehmer, die, wenn sie weiblich und im gebärfähigen Alter sind, zustimmen, hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden oder Abstinenz vom Studienbeginn bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu praktizieren, und die, wenn sie männlich sind, sich bereit erklären, Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden oder Abstinenz vom Studienbeginn bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments praktizieren
7. Der Teilnehmer hat eine dokumentierte Einverständniserklärung abgegeben

Ausschlusskriterien:

1. Mehr als 10 VOCs innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening, das einen Krankenhaus-, Notaufnahme- oder Klinikbesuch erforderte
2. Weibliche Teilnehmerin, die stillt oder schwanger ist
3. Erhalt einer regelmäßig geplanten Bluttransfusionstherapie (RBC) (auch als chronische, prophylaktische oder präventive Transfusion bezeichnet) oder eine RBC-Transfusion aus irgendeinem Grund innerhalb von 60 Tagen nach Unterzeichnung des ICF oder zu einem beliebigen Zeitpunkt während des Screening-Zeitraums erhalten haben
4. Krankenhausaufenthalt wegen Sichelzellenkrise oder eines anderen vasookklusiven Ereignisses innerhalb von 30 Tagen vor der Dosierung (d. h. ein vasookklusives Ereignis darf nicht innerhalb von 30 Tagen vor der Dosierung auftreten)
5. Screening-Labortest der Alanin-Aminotransferase (ALT) > 4 × oberer Normalwert (ULN)
6. Klinisch signifikante bakterielle, pilzliche, parasitäre oder virale Infektion, die eine Therapie erfordert, einschließlich akuter bakterieller Infektion, die Antibiotika erfordert
7. Bekanntermaßen COVID-19-positiv innerhalb von 3 Wochen nach dem Screening bis Tag 1
8. Teilnehmer mit aktiver Hepatitis A, B oder C oder von denen bekannt ist, dass sie positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind
9. Schwere Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/min/1,73 m2 beim Screening-Besuch; vom örtlichen Labor zur Beurteilung der Sicherheit berechnet) oder chronisch dialysepflichtig ist
10. Vorgeschichte von bösartigen Tumoren innerhalb der letzten 2 Jahre vor Behandlung Tag 1, die eine Chemotherapie und/oder Bestrahlung erforderten (mit Ausnahme der lokalen Therapie für nicht-melanozytäre Hautmaligne)

11. Anamnese einer instabilen oder sich verschlechternden Herz- oder Lungenerkrankung innerhalb von 6 Monaten vor der Einwilligung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Folgendes:

    1. Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt oder elektive Koronarintervention
    2. Herzinsuffizienz, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert
    3. Unkontrollierte klinisch signifikante Arrhythmien
    4. Pulmonale Hypertonie

12. Kriterien in Bezug auf EKG-Parameter:

    1. PR-Intervall > 220 ms bei jedem Teilnehmer
    2. QRS-Intervall > 120 ms oder QT-Intervall korrigiert nach Fridericias Formel (QTcF) > 480 ms (beide Geschlechter) bei Teilnehmern ohne Schenkelblock
    3. QRS-Intervall > 120 ms bei Teilnehmern mit neu (innerhalb von 3 Monaten) aufgetretenem Schenkelblock
    4. Ein Teilnehmer mit stabilem Schenkelblock mit oder ohne stabiler Herzerkrankung kann eingeschrieben werden; QRS-Intervalle > 120 ms und QTcF-Intervalle > 480 ms sind bei diesen Teilnehmern akzeptabel.
13. Jeder Zustand, der die Arzneimittelabsorption beeinträchtigt, wie z. B. größere Operationen im Magen oder Dünndarm (vorherige Cholezystektomie ist akzeptabel)
14. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat oder Medizinprodukt innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten nach dem Datum der Einverständniserklärung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, oder nimmt derzeit an einer anderen Studie mit einem Prüfpräparat oder Medizinprodukt teil
15. Unzureichender venöser Zugang, wie vom Prüfarzt/Standortpersonal festgestellt
16. Medizinische, psychologische oder Verhaltensstörungen, die nach Ansicht des Prüfarztes eine sichere Teilnahme ausschließen, die Studieninterpretation verfälschen, die Compliance beeinträchtigen oder eine Einverständniserklärung ausschließen können
17. - innerhalb von 28 Tagen nach Unterzeichnung der ICF mit Erythropoetin oder anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren behandelt wurden oder voraussichtlich während der Studie solche Mittel benötigen
18. Andauernder oder kürzlicher (innerhalb von 2 Jahren) Drogenmissbrauch
19. Bekannte Allergie gegen Voxelotor
20. Verwendung von pflanzlichen Arzneimitteln (z. B. Johanniskraut), empfindlichen Cytochrom P450 (CYP) 3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite, starken CYP3A4-Inhibitoren, Fluconazol oder mäßigen oder starken CYP3A4-Induktoren