Dosiseskaleringsundersøgelse for at evaluere sikkerheden, tolerabiliteten, PK og PD af Voxelotor hos patienter med SCD

Inklusionskriterier:

1. Han eller hun med SCD
2. Dokumentation af SCD genotype HbSS eller HbSB0
3. Alder 18 til < 60 år, inklusive
4. Hæmoglobin ≥ 5,5 og ≤ 10,5 g/dL under screening og anses for stabilt og tæt på baseline af investigator
5. For deltagere, der tager HU, skal dosis i mg/kg være stabil i mindst 90 dage før underskrivelse af den informerede samtykkeformular (ICF) og uden forventet behov for dosisjusteringer under undersøgelsen, efter investigators mening.
6. Deltagere, som, hvis de er kvinder og i den fødedygtige alder, indvilliger i at bruge meget effektive præventionsmetoder eller at praktisere afholdenhed fra studiestart til 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, og som, hvis mænd, accepterer at bruge barrierepræventionsmetoder eller praktisere afholdenhed fra studiestart til 30 dage efter den sidste dosis af studielægemidlet
7. Deltager har givet dokumenteret informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

1. Mere end 10 VOC'er inden for 12 måneder efter screening, der krævede et hospital, skadestue eller klinikbesøg
2. Kvindelig deltager, som ammer eller er gravid
3. Modtager regelmæssigt planlagt blodtransfusionsbehandling (også kaldet kronisk, profylaktisk eller forebyggende transfusion) eller har modtaget en RBC-transfusion af en eller anden grund inden for 60 dage efter underskrivelsen af ​​ICF eller på et hvilket som helst tidspunkt i screeningsperioden
4. Indlagt på hospital for seglcellekrise eller anden vaso-okklusiv hændelse inden for 30 dage før dosering (dvs. en vaso-okklusiv hændelse kan ikke ske inden for 30 dage før dosering)
5. Screening laboratorietest af alaninaminotransferase (ALT) > 4 × øvre normalniveau (ULN)
6. Klinisk signifikant bakteriel, svampe-, parasit- eller virusinfektion, som kræver behandling, herunder akut bakteriel infektion, der kræver antibiotika
7. Kendt for at være COVID-19-positiv fra inden for 3 uger efter screening og frem til dag 1
8. Deltagere med aktiv hepatitis A, B eller C, eller som er kendt for at være positive med human immundefektvirus (HIV)
9. Alvorlig nyreinsufficiens (estimeret glomerulær filtrationshastighed < 30 ml/min/1,73 m2 ved screeningsbesøget; beregnet af det lokale laboratorium for at vurdere sikkerheden) eller er i kronisk dialyse
10. Anamnese med malignitet inden for de sidste 2 år forud for behandling Dag 1, der kræver kemoterapi og/eller stråling (med undtagelse af lokal terapi for ikke-melanom hudmalignitet)

11. Anamnese med ustabil eller forværret hjerte- eller lungesygdom inden for 6 måneder før samtykke, herunder men ikke begrænset til følgende:

    1. Ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt eller elektiv koronar intervention
    2. Kongestiv hjertesvigt, der kræver indlæggelse
    3. Ukontrollerede klinisk signifikante arytmier
    4. Pulmonal hypertension

12. Kriterier relateret til EKG-parametre:

    1. PR-interval > 220 msek hos enhver deltager
    2. QRS-interval > 120 msek eller QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) > 480 msek (begge køn) hos deltagere uden bundtgrenblok
    3. QRS-interval > 120 msek hos deltagere med ny (inden for 3 måneder) fremkommet bundtgrenblok
    4. En deltager med stabil bundtgrenblok med eller uden stabil hjertesygdom kan tilmeldes; QRS-interval > 120 msek og QTcF-interval > 480 msek er acceptable for disse deltagere.
13. Enhver tilstand, der påvirker lægemiddelabsorptionen, såsom større operationer, der involverer maven eller tyndtarmen (forudgående kolecystektomi er acceptabel)
14. Deltog i et andet klinisk forsøg med et forsøgsmiddel eller medicinsk udstyr inden for 30 dage eller 5 halveringstider fra datoen for informeret samtykke, alt efter hvad der er længst, eller deltager i øjeblikket i et andet forsøg med et forsøgsmiddel eller medicinsk udstyr
15. Utilstrækkelig venøs adgang som bestemt af efterforskeren/stedets personale
16. Medicinske, psykologiske eller adfærdsmæssige tilstande, som efter efterforskerens mening kan udelukke sikker deltagelse, forvirre undersøgelsesfortolkning, forstyrre compliance eller udelukke informeret samtykke
17. Modtaget erythropoietin eller anden hæmatopoietisk vækstfaktorbehandling inden for 28 dage efter underskrivelse af ICF eller forventes at kræve sådanne midler under undersøgelsen
18. Igangværende eller nyligt (inden for 2 år) stofmisbrug
19. Kendt allergi over for voxelotor
20. Brug af naturlægemidler (f.eks. perikon), følsomme cytokrom P450 (CYP) 3A4-substrater med et snævert terapeutisk indeks, stærke CYP3A4-hæmmere, fluconazol eller moderate eller stærke CYP3A4-inducere