Estudo de Escalonamento de Dose para Avaliar a Segurança, Tolerabilidade, PK e PD do Voxelotor em Pacientes com SCD

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher com SCD
2. Documentação do genótipo HbSS ou HbSB0 da SCD
3. Idade de 18 a < 60 anos, inclusive
4. Hemoglobina ≥ 5,5 e ≤ 10,5 g/dL durante a triagem e considerada estável e próxima da linha de base pelo investigador
5. Para participantes em uso de HU, a dose em mg/kg deve estar estável por pelo menos 90 dias antes da assinatura do termo de consentimento informado (TCLE) e sem necessidade antecipada de ajustes de dose durante o estudo, na opinião do Investigador.
6. Participantes que, se forem do sexo feminino e com potencial para engravidar, concordam em usar métodos contraceptivos altamente eficazes ou praticar abstinência desde o início do estudo até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo e, se forem do sexo masculino, concordam em usar métodos contraceptivos de barreira ou praticar a abstinência desde o início do estudo até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo
7. O participante forneceu consentimento informado documentado

Critério de exclusão:

1. Mais de 10 VOCs dentro de 12 meses após a triagem que exigiram uma visita ao hospital, pronto-socorro ou clínica
2. Participante do sexo feminino que está amamentando ou grávida
3. Receber terapia de transfusão de sangue (RBC) regularmente programada (também denominada transfusão crônica, profilática ou preventiva) ou ter recebido uma transfusão de hemácias por qualquer motivo dentro de 60 dias após a assinatura do ICF ou a qualquer momento durante o período de triagem
4. Hospitalizado por crise falciforme ou outro evento vaso-oclusivo dentro de 30 dias antes da dosagem (ou seja, um evento vaso-oclusivo não pode ocorrer dentro de 30 dias antes da dosagem)
5. Teste laboratorial de triagem de alanina aminotransferase (ALT) > 4 × nível superior do normal (LSN)
6. Infecção bacteriana, fúngica, parasitária ou viral clinicamente significativa que requer terapia, incluindo infecção bacteriana aguda que requer antibióticos
7. Conhecido como positivo para COVID-19 desde 3 semanas após a triagem até o dia 1
8. Participantes com hepatite A, B ou C ativa ou que são positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
9. Disfunção renal grave (taxa de filtração glomerular estimada < 30 mL/min/1,73 m2 na Visita de Triagem; calculado pelo laboratório local para avaliar a segurança) ou está em diálise crônica
10. História de malignidade nos últimos 2 anos antes do tratamento Dia 1 requerendo quimioterapia e/ou radioterapia (com exceção da terapia local para malignidade de pele não melanoma)

11. Histórico de doença cardíaca ou pulmonar instável ou em deterioração dentro de 6 meses antes do consentimento, incluindo, entre outros, o seguinte:

    1. Angina pectoris instável ou infarto do miocárdio ou intervenção coronária eletiva
    2. Insuficiência cardíaca congestiva que requer hospitalização
    3. Arritmias clinicamente significativas não controladas
    4. Hipertensão pulmonar

12. Critérios relacionados aos parâmetros de ECG:

    1. Intervalo PR > 220 ms em qualquer participante
    2. Intervalo QRS > 120 ms ou intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 ms (ambos os sexos) em participantes sem bloqueio de ramo
    3. Intervalo QRS > 120 ms em participantes com bloqueio de ramo recém-emergido (dentro de 3 meses)
    4. Um participante com bloqueio de ramo estável com ou sem doença cardíaca estável pode ser inscrito; Intervalo QRS > 120 ms e intervalo QTcF > 480 ms são aceitáveis ​​nesses participantes.
13. Qualquer condição que afete a absorção do medicamento, como cirurgia de grande porte envolvendo o estômago ou o intestino delgado (colecistectomia prévia é aceitável)
14. Participou de outro estudo clínico de um agente experimental ou dispositivo médico dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas a partir da data do consentimento informado, o que for mais longo, ou está atualmente participando de outro estudo de um agente experimental ou dispositivo médico
15. Acesso venoso inadequado, conforme determinado pelo investigador/equipe do local
16. Condições médicas, psicológicas ou comportamentais que, na opinião do investigador, podem impedir a participação segura, confundir a interpretação do estudo, interferir na adesão ou impedir o consentimento informado
17. Recebeu eritropoetina ou outro tratamento com fator de crescimento hematopoiético dentro de 28 dias após a assinatura do ICF ou prevê-se que necessite de tais agentes durante o estudo
18. Abuso de substâncias em curso ou recente (dentro de 2 anos)
19. Alergia conhecida ao voxelotor
20. Uso de medicamentos fitoterápicos (por exemplo, erva de São João), substratos sensíveis do citocromo P450 (CYP) 3A4 com um índice terapêutico estreito, inibidores fortes do CYP3A4, fluconazol ou indutores moderados ou fortes do CYP3A4