HI studie k posouzení a porovnání farmakokinetických parametrů MD1003 u pacientů s poruchou funkce jater a zdravých subjektů

Kritéria pro zařazení:

Pro zařazení do studie musí subjekty a pacienti splňovat všechna následující kritéria pro zařazení:

1. Mužské nebo ženské subjekty ve věku 18 až 75 let včetně;

2. Ženy účastnící se této studie musí být neplodné nebo musí používat přijatelnou antikoncepci po celou dobu trvání studie a 1 měsíc po ukončení léčby, jak je popsáno níže:

   • Zastavení menstruace po dobu nejméně 12 měsíců v důsledku selhání vaječníků;
   • Chirurgická sterilizace, jako je bilaterální ooforektomie, hysterektomie nebo lékařsky zdokumentované selhání vaječníků;
   • Používání přijatelné účinné nehormonální metody antikoncepce (oboustranná okluze vejcovodů, vazektomie partnera nebo nitroděložního tělíska, sexuální abstinence, mužský nebo ženský kondom se spermicidem);
3. Negativní těhotenský test v séru při screeningu (je-li relevantní);
4. Normální funkce ledvin podle věku
5. nekuřák nebo kuřák ne více než 5 cigaret denně;
6. Podepsání písemného informovaného souhlasu před výběrem;
7. Pokryto systémem zdravotního pojištění a/nebo v souladu s doporučeními platných národních zákonů týkajících se biomedicínského výzkumu.

Pro pacienty s poruchou funkce jater:

1. Porucha funkce jater střední kategorie Child-Pugh zjištěná při screeningu (třída B: 7 až 9 bodů);
2. Stabilní jaterní dysfunkce, např. žádná klinicky významná změna stavu onemocnění během posledních 30 dnů dokumentovaná nedávnou lékařskou anamnézou, včetně žádného zhoršení klinických příznaků poškození jater nebo žádného zhoršení celkového bilirubinu nebo protrombinového času > 50 %.
3. Stabilní léčebný režim nebo dávka léků
4. Krevní tlak vleže ≤ 170/110 mmHg;
5. Index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 20 a 34 kg/m² včetně.

Pro zdravého jedince s normální funkcí jater:

1. Po komplexním klinickém posouzení (podrobná anamnéza a kompletní fyzikální vyšetření) považováno za zdravé;
2. Index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 20 a 30 kg/m2 včetně a tělesná hmotnost (BW) ne nižší než 55 kg;

3. Normální krevní tlak (BP) a srdeční frekvence (HR) při screeningové návštěvě po 10 minutách v poloze na zádech:

   • 90 mmHg ≤ systolický krevní tlak (SBP) ≤ 145 mmHg,
   • 50 mmHg ≤ diastolický krevní tlak (DBP) ≤ 90 mmHg,
   • 45 úderů za minutu ≤ HR ≤ 90 úderů za minutu,
   • Nebo vyšetřovatelé považováni za NC;

4. Normální záznam EKG na 12svodovém EKG při screeningové návštěvě:

   • 120 < PR < 220 ms,
   • QRS < 110 ms,
   • QTcf ≤ 430 ms pro muže a < 450 ms pro ženy,
   • Žádné známky problémů se sinusovým automatismem,
   • Nebo vyšetřovatelé považováni za NC;
5. Laboratorní parametry v normálním rozmezí laboratoře (hematologické, biochemické vyšetření krve, rozbor moči). Individuální hodnoty mimo normální rozmezí mohou být akceptovány, pokud je zkoušející vyhodnotí jako klinicky nerelevantní. Zejména funkce jater by měla být považována za normální;
6. Normální stravovací návyky;
7. Odpovídající alespoň 1 pacientovi s poruchou funkce jater podle etnické skupiny, pohlaví, věku (+/- 10 let) a BMI (+/- 20 %).

Kritéria vyloučení:

Subjekty nebo pacienti splňující kterékoli z následujících kritérií nebudou do studie zařazeni:

1. Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBs) nebo protilátka proti viru hepatitidy C (HCV) nebo pozitivní výsledky testů na virus lidské imunodeficience (HIV) 1 nebo 2);
2. Subjekt/pacient, který podle úsudku zkoušejícího pravděpodobně nebude během studie vyhovovat nebo nebude spolupracovat, nebo nebude schopen spolupracovat kvůli jazykovému problému, špatnému duševnímu vývoji;
3. Subjekt/pacient, kterého nelze v případě nouze kontaktovat;
4. Anamnéza nebo přítomnost alergie nebo neobvyklých reakcí na některá léčiva nebo anestetika nebo známá přecitlivělost na zkoumaný přípravek nebo jeho pomocné látky (včetně laktózy);
5. Jakékoli léky podané během 3 měsíců, které mohou interferovat s vstřebáváním, distribucí, metabolismem nebo vylučováním studovaného léku, nebo jakékoli léky, které mohou vést k indukci nebo inhibici mikrozomálních enzymů;
6. Subjekt/pacient, který je v období vyloučení z předchozí studie;
7. Administrativní nebo právní dohled;
8. Darování krve (včetně v rámci klinické studie) do 2 měsíců před podáním nebo darování krve plánované během studie nebo do 2 měsíců po účasti ve studii;
9. Subjekty/pacientky, které jsou těhotné nebo kojící. Subjekty/pacientky by neměly být zařazovány, pokud plánují otěhotnět v době účasti ve studii;
10. Nadměrná konzumace nápojů s xantinovým základem (> 4 šálky nebo sklenice/den);
11. Anamnéza nebo přítomnost zneužívání drog;
12. Pozitivní výsledky screeningu na zneužívání drog;
13. Příjem jakéhokoli jídla nebo jakéhokoli nápoje obsahujícího grapefruit nebo grapefruitový džus během 48 hodin před první dávkou a neschopnost zastavit tento příjem během studie.
14. Důkaz nebo anamnéza klinicky významného hematologického, endokrinního, plicního, gastrointestinálního, kardiovaskulárního, renálního, psychiatrického, neurologického, metabolického, systémového, infekčního nebo alergického onemocnění (včetně přecitlivělosti na léky nebo alergií, ale s výjimkou neléčených, asymptomatických, sezónních alergií v době dávkování );
15. Celková anestezie do 3 měsíců před podáním;
16. Velká operace během 28 dnů před začleněním nebo velká operace plánovaná během následujících 6 měsíců.

Pro pacienty s poruchou funkce jater:

1. Jiná základní onemocnění, která mohou změnit komponenty Child Pugh, jako je metastatická rakovina do mozku nebo peritoneálního povrchu nebo rakovinová kachexie (hypoalbuminémie, encefalopatie, ascites);
2. Transplantace jater v anamnéze;
3. Pacient má akutní exacerbaci nebo nestabilní funkci jater, jak je indikováno zhoršením klinických a/nebo laboratorních známek jaterního poškození během 4 týdnů před podáním studovaného léku;
4. Hepatocelulární karcinom potvrzený rychlostí alfa-fetoproteinu < 50 mg/dl ne déle než 3 měsíce před zařazením;
5. Příznaky encefalopatie (1 až 4 stupně, např. střední až těžké);
6. Přítomnost klinického ascitu (lehkého až těžkého);
7. Drogově závislí pacienti léčení metadonem nebo buprenorfinem;
8. Přítomnost klinického ascitu a/nebo pleurálního výpotku. Podle úsudku zkoušejícího lze akceptovat malý ascites, který byl radiologicky zjištěn, ale nebyl klinicky relevantní;
9. Těžká jaterní encefalopatie, (stupeň > 2, skóre portální systémové encefalopatie);
10. Nedávná anamnéza gastrointestinálního krvácení v důsledku jícnových varixů. Podle úsudku zkoušejícího může být zařazen pacient, který měl jícnové varixy, pokud je chirurgicky léčen podvazem nebo sklerózou a profylaktickou léčbou neselektivními β-blokátory (např. propranolol) a po kontrole echografií.
11. Anamnéza jaterní cytolýzy kvůli medikaci;
12. Poruchy nebo operace gastrointestinálního traktu, které mohou interferovat s vstřebáváním léčiva nebo mohou jinak ovlivnit farmakokinetiku hodnoceného léčivého přípravku (např. zánětlivé onemocnění střev, resekce tenkého nebo tlustého střeva atd.);
13. Horečnaté onemocnění v anamnéze během 5 dnů před podáním dávky;
14. Jakýkoli zakázaný lék (jak je definován v protokolu) příjem během 2 týdnů nebo 5 poločasů léku před prvním podáním.

Pro zdravé subjekty s normální funkcí jater:

1. Jakákoli anamnéza nebo přítomnost kardiovaskulárního, plicního, gastrointestinálního, jaterního, renálního, metabolického, hematologického, neurologického, psychiatrického, systémového, infekčního nebo alergického onemocnění
2. Časté bolesti hlavy (> dvakrát měsíčně) a/nebo migrény, opakující se nevolnost a/nebo zvracení;
3. Symptomatická hypotenze bez ohledu na pokles krevního tlaku nebo asymptomatická posturální hypotenze definovaná poklesem SBP nebo DBP rovným nebo větším než 20 mmHg během dvou minut při změně z polohy vleže na zádech;
4. Neschopnost zdržet se intenzivního svalového úsilí;
5. Anamnéza nebo přítomnost zneužívání alkoholu (konzumace alkoholu > 40 gramů/den);
6. Jakýkoli příjem léčiva (kromě paracetamolu 3 g/den) během 2 týdnů nebo 5 poločasů léčiva před prvním podáním;
7. Subjekt, který by obdržel více než 4500 eur jako odškodnění za svou účast na biomedicínském výzkumu během posledních 12 měsíců, včetně odškodnění za tuto studii.