Studio HI per valutare e confrontare i parametri farmacocinetici di MD1003 in pazienti con compromissione epatica e soggetti sani

Criterio di inclusione:

Per l'ammissibilità alla sperimentazione, i soggetti e i pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione:

1. Soggetti di sesso maschile o femminile, di età compresa tra 18 e 75 anni compresi;

2. Le donne che partecipano a questo studio devono essere in età non fertile o utilizzare una contraccezione accettabile per l'intera durata dello studio e per 1 mese dopo la fine del trattamento, come descritto di seguito:

   • Cessazione delle mestruazioni per almeno 12 mesi a causa di insufficienza ovarica;
   • Sterilizzazione chirurgica come ovariectomia bilaterale, isterectomia o insufficienza ovarica documentata dal punto di vista medico;
   • Utilizzo di un metodo contraccettivo non ormonale efficace accettabile (occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato o dispositivo intrauterino, astinenza sessuale, preservativo maschile o femminile con spermicida);
3. Test di gravidanza su siero negativo allo screening (se applicabile);
4. Funzione renale normale in base all'età
5. Soggetto non fumatore o fumatore non superiore a 5 sigarette al giorno;
6. Firma di un consenso informato scritto prima della selezione;
7. Coperto dal sistema di assicurazione sanitaria e / o in conformità con le raccomandazioni della legge nazionale in vigore in materia di ricerca biomedica.

Per i pazienti con compromissione epatica:

1. Compromissione epatica della categoria Child Pugh moderata determinata allo screening (Classe B: da 7 a 9 punti);
2. Disfunzione epatica stabile, ad es. nessun cambiamento clinico significativo nello stato della malattia negli ultimi 30 giorni documentato dall'anamnesi medica recente, incluso nessun peggioramento dei segni clinici di compromissione epatica o nessun peggioramento della bilirubina totale o del tempo di protrombina >50%.
3. Regime di trattamento stabile o dose di farmaco
4. Pressione sanguigna supina ≤ 170/110 mmHg;
5. Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 20 e 34 kg/m² inclusi.

Per soggetti sani con funzionalità epatica normale:

1. Considerato sano dopo una valutazione clinica completa (anamnesi dettagliata ed esame fisico completo);
2. Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 20 e 30 kg/m2 inclusi e peso corporeo (BW) non inferiore a 55 kg;

3. Pressione sanguigna (BP) e frequenza cardiaca (FC) normali alla visita di screening dopo 10 minuti in posizione supina:

   • 90 mmHg ≤ pressione arteriosa sistolica (SBP) ≤ 145 mmHg,
   • 50 mmHg ≤ pressione sanguigna diastolica (DBP) ≤ 90 mmHg,
   • 45 bpm ≤ FC ≤ 90 bpm,
   • O considerati NC dagli investigatori;

4. Normale registrazione ECG su un ECG a 12 derivazioni alla visita di screening:

   • 120 < PR < 220 ms,
   • QRS < 110 ms,
   • QTcf ≤ 430 ms per maschi e < 450 ms per femmine,
   • Nessun segno di disturbo dell'automatismo sinusale,
   • O considerati NC dagli investigatori;
5. Parametri di laboratorio entro il range normale del laboratorio (ematologici, esami ematochimici, analisi delle urine). Valori individuali al di fuori del range normale possono essere accettati se giudicati clinicamente non rilevanti dallo sperimentatore. In particolare, la funzionalità epatica è da considerarsi normale;
6. Normali abitudini alimentari;
7. Abbinato ad almeno 1 paziente con compromissione epatica per gruppo etnico, sesso, età (+/- 10 anni) e BMI (+/- 20%).

Criteri di esclusione:

I soggetti o i pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri non saranno inclusi nella sperimentazione:

1. positività all'antigene di superficie dell'epatite B (HBs) o all'anticorpo anti virus dell'epatite C (HCV), o risultati positivi per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) 1 o 2 test);
2. Soggetto/Paziente che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe essere non conforme o non collaborativo durante lo studio, o incapace di collaborare a causa di un problema di linguaggio, scarso sviluppo mentale;
3. Soggetto/Paziente non contattabile in caso di emergenza;
4. Storia o presenza di allergia o reazioni insolite ad alcuni farmaci o anestetici o ipersensibilità nota al prodotto in esame o ai suoi eccipienti (incluso il lattosio);
5. Qualsiasi assunzione di farmaci entro 3 mesi che possa interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del farmaco in studio, o qualsiasi farmaco che possa provocare l'induzione o l'inibizione degli enzimi microsomiali;
6. Soggetto/Paziente che si trova nel periodo di esclusione di uno studio precedente;
7. Supervisione amministrativa o legale;
8. Donazione di sangue (anche nell'ambito di una sperimentazione clinica) entro 2 mesi prima della somministrazione o donazione di sangue pianificata durante lo studio o entro 2 mesi dalla partecipazione allo studio;
9. Soggetti/Pazienti in stato di gravidanza o allattamento. I soggetti/pazienti non devono essere arruolati se pianificano una gravidanza durante il periodo di partecipazione allo studio;
10. Eccessivo consumo di bevande a base xantinica (> 4 tazze o bicchieri/die);
11. Storia o presenza di abuso di droghe;
12. Risultati positivi dello screening per droghe d'abuso;
13. Assunzione di qualsiasi alimento o bevanda contenente pompelmo o succo di pompelmo entro 48 ore prima della prima somministrazione e incapacità di interrompere tale assunzione durante lo studio.
14. Evidenza o anamnesi di malattie ematologiche, endocrine, polmonari, gastrointestinali, cardiovascolari, renali, psichiatriche, neurologiche, metaboliche, sistemiche, infettive o allergiche clinicamente significative (incluse ipersensibilità o allergie ai farmaci, ma escluse le allergie stagionali non trattate, asintomatiche al momento della somministrazione );
15. Anestesia generale entro 3 mesi prima della somministrazione;
16. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima dell'inclusione o intervento chirurgico importante pianificato nei successivi 6 mesi.

Per i pazienti con compromissione epatica:

1. Altre malattie sottostanti che possono alterare i componenti di Child Pugh come il cancro metastatico al cervello o alla superficie peritoneale o la cachessia tumorale (ipoalbuminemia, encefalopatia, ascite);
2. Storia del trapianto di fegato;
3. - Il paziente presenta una riacutizzazione o una funzione epatica instabile, come indicato dal peggioramento dei segni clinici e/o di laboratorio di compromissione epatica, nelle 4 settimane precedenti la somministrazione del farmaco oggetto dello studio;
4. Carcinoma epatocellulare confermato da tasso di alfa-fetoproteina <50 mg/dL non più di 3 mesi prima dell'inclusione;
5. Segni di encefalopatia (grado da 1 a 4, ad es. da moderato a grave);
6. Presenza di ascite clinica (da lieve a grave);
7. Pazienti tossicodipendenti trattati con metadone o buprenorfina;
8. Presenza di ascite clinica e/o versamento pleurico. A giudizio dello sperimentatore, potrebbero essere accettate piccole ascite rilevate radiologicamente ma non clinicamente rilevanti;
9. Encefalopatia epatica grave, (grado > 2, punteggio di encefalopatia sistemica portale);
10. Storia recente di sanguinamento gastrointestinale dovuto a varici esofagee. A giudizio dello sperimentatore, il paziente con varici esofagee può essere incluso se trattato chirurgicamente con legatura o sclerosi e con trattamento profilattico con β-bloccanti non selettivi (es. propranololo) e dopo controllo ecografico.
11. Storia di citolisi epatica dovuta a farmaci;
12. Disturbi o interventi chirurgici del tratto gastrointestinale che possono interferire con l'assorbimento del farmaco o possono altrimenti influenzare la farmacocinetica del medicinale sperimentale (ad es. malattia infiammatoria intestinale, resezioni dell'intestino tenue o crasso, ecc.);
13. Storia di malattia febbrile nei 5 giorni precedenti la somministrazione;
14. Qualsiasi assunzione di farmaco proibito (come definito nel protocollo) durante le 2 settimane o le 5 emivite del farmaco precedenti la prima somministrazione.

Per soggetti sani con funzionalità epatica normale:

1. Qualsiasi storia o presenza di malattie cardiovascolari, polmonari, gastrointestinali, epatiche, renali, metaboliche, ematologiche, neurologiche, psichiatriche, sistemiche, infettive o allergiche
2. Frequenti mal di testa (> due volte al mese) e/o emicrania, nausea e/o vomito ricorrenti;
3. Ipotensione sintomatica qualunque sia la diminuzione della pressione arteriosa o ipotensione posturale asintomatica definita da una diminuzione della PAS o della PAD pari o superiore a 20 mmHg entro due minuti quando si passa dalla posizione supina a quella eretta;
4. Incapacità di astenersi da uno sforzo muscolare intenso;
5. Storia o presenza di abuso di alcol (consumo di alcol > 40 grammi/giorno);
6. Qualsiasi assunzione di farmaci (tranne il paracetamolo 3 g/die) durante le 2 settimane o le 5 emivite del farmaco precedenti la prima somministrazione;
7. Soggetto che riceverebbe più di 4500 euro come indennità per la sua partecipazione alla ricerca biomedica negli ultimi 12 mesi, comprese le indennità per il presente studio.