Estudo HI para avaliar e comparar os parâmetros farmacocinéticos de MD1003 em pacientes com insuficiência hepática e indivíduos saudáveis

Critério de inclusão:

Para elegibilidade para o estudo, os indivíduos e pacientes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão:

1. Indivíduos do sexo masculino ou feminino, com idade entre 18 e 75 anos inclusive;

2. As mulheres que participam deste estudo devem ter potencial para não engravidar ou usar métodos contraceptivos aceitáveis ​​durante todo o estudo e por 1 mês após o término do tratamento, conforme descrito abaixo:

   • Cessação da menstruação por pelo menos 12 meses devido a falência ovariana;
   • Esterilização cirúrgica, como ooforectomia bilateral, histerectomia ou insuficiência ovariana clinicamente documentada;
   • Usar um método contraceptivo não hormonal eficaz aceitável (oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado ou dispositivo intra-uterino, abstinência sexual, preservativo masculino ou feminino com espermicida);
3. Teste de gravidez sérico negativo na triagem (se aplicável);
4. Função renal normal de acordo com a idade
5. Sujeito não fumante ou fumante de até 5 cigarros por dia;
6. Assinando um consentimento informado por escrito antes da seleção;
7. Coberto pelo Sistema de Seguro de Saúde e/ou em conformidade com as recomendações da Legislação Nacional em vigor relativa à investigação biomédica.

Para pacientes com insuficiência hepática:

1. Insuficiência hepática de categoria Child Pugh moderada determinada na triagem (Classe B: 7 a 9 pontos);
2. Disfunção hepática estável, por ex. nenhuma alteração clinicamente significativa no estado da doença nos últimos 30 dias documentada pelo histórico médico recente, incluindo nenhum agravamento dos sinais clínicos de insuficiência hepática ou nenhum agravamento da bilirrubina total ou tempo de protrombina> 50%.
3. Regime de tratamento estável ou dose de medicação
4. Pressão arterial supina ≤ 170/110 mmHg;
5. Índice de Massa Corporal (IMC) entre 20 e 34 kg/m² inclusive.

Para indivíduos saudáveis ​​com função hepática normal:

1. Considerado saudável após avaliação clínica completa (histórico detalhado e exame físico completo);
2. Índice de Massa Corporal (IMC) entre 20 e 30 kg/m2 inclusive e peso corporal (PC) não inferior a 55kg;

3. Pressão arterial (PA) e frequência cardíaca (FC) normais na consulta de triagem após 10 minutos em decúbito dorsal:

   • 90 mmHg ≤ Pressão Arterial Sistólica (PAS) ≤ 145 mmHg,
   • 50 mmHg ≤ Pressão Arterial Diastólica (PAD) ≤ 90 mmHg,
   • 45 bpm ≤ FC ≤ 90 bpm,
   • Ou considerados NCs pelos investigadores;

4. Gravação de ECG normal em um ECG de 12 derivações na visita de triagem:

   • 120 < PR < 220 ms,
   • QRS < 110 ms,
   • QTcf ≤ 430 ms para homens e < 450 ms para mulheres,
   • Nenhum sinal de qualquer problema de automatismo sinusal,
   • Ou considerados NCs pelos investigadores;
5. Parâmetros laboratoriais dentro da faixa normal do laboratório (hematológicos, testes de química do sangue, análise de urina). Valores individuais fora da faixa normal podem ser aceitos se julgados clinicamente não relevantes pelo investigador. Em particular, a função hepática deve ser considerada normal;
6. Hábitos alimentares normais;
7. Correspondente a pelo menos 1 paciente com insuficiência hepática por grupo étnico, sexo, idade (+/- 10 anos) e IMC (+/- 20%).

Critério de exclusão:

Indivíduos ou pacientes que atendam a qualquer um dos seguintes critérios não serão incluídos no estudo:

1. Positivo antígeno de superfície da Hepatite B (HBs) ou anticorpo anti-vírus da Hepatite C (HCV), ou resultados positivos para testes do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) 1 ou 2);
2. Sujeito/Paciente que, no julgamento do Investigador, provavelmente não está de acordo ou não coopera durante o estudo, ou incapaz de cooperar devido a um problema de linguagem, desenvolvimento mental deficiente;
3. Sujeito/Paciente que não pode ser contatado em caso de emergência;
4. História ou presença de alergia ou reações incomuns a algumas drogas ou anestésicos ou hipersensibilidade conhecida ao produto em investigação ou seus excipientes (incluindo lactose);
5. Qualquer ingestão de medicamentos dentro de 3 meses que possa interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção do medicamento em estudo, ou qualquer medicamento que possa resultar na indução ou inibição de enzimas microssomais;
6. Sujeito/Paciente que se encontra em período de exclusão de estudo anterior;
7. Fiscalização administrativa ou jurídica;
8. Doação de sangue (incluindo no âmbito de um ensaio clínico) no prazo de 2 meses antes da administração ou doação de sangue planejada durante o estudo ou no prazo de 2 meses após a participação no estudo;
9. Sujeitos/Pacientes que estão grávidas ou amamentando. Indivíduos/pacientes não devem ser inscritos se planejam engravidar durante o período de participação no estudo;
10. Consumo excessivo de bebidas à base de xantinas (> 4 xícaras ou copos/dia);
11. Histórico ou presença de abuso de drogas;
12. Resultados positivos da triagem para drogas de abuso;
13. Ingestão de qualquer alimento ou bebida contendo toranja ou suco de toranja dentro de 48 horas antes da primeira dosagem e a incapacidade de interromper tal ingestão durante o estudo.
14. Evidência ou história de doenças hematológicas, endócrinas, pulmonares, gastrointestinais, cardiovasculares, renais, psiquiátricas, neurológicas, metabólicas, sistêmicas, infecciosas ou alérgicas clinicamente significativas (incluindo hipersensibilidade a medicamentos ou alergias, mas excluindo alergias sazonais assintomáticas não tratadas no momento da dosagem );
15. Anestesia geral dentro de 3 meses antes da administração;
16. Cirurgia de grande porte nos 28 dias anteriores à inclusão ou cirurgia de grande porte planejada para os próximos 6 meses.

Para pacientes com insuficiência hepática:

1. Outras doenças subjacentes que podem alterar os componentes de Child Pugh, como câncer metastático para o cérebro ou superfície peritoneal ou caquexia do câncer (hipoalbuminemia, encefalopatia, ascite);
2. Histórico de transplante hepático;
3. O paciente tem uma exacerbação aguda ou função hepática instável, conforme indicado pela piora dos sinais clínicos e/ou laboratoriais de insuficiência hepática, nas 4 semanas anteriores à administração do medicamento do estudo;
4. Carcinoma hepatocelular confirmado por taxa de alfa-fetoproteína < 50 mg/dL não mais que 3 meses antes da inclusão;
5. Sinais de encefalopatia (grau 1 a 4, por ex. moderado a grave);
6. Presença de ascite clínica (leve a grave);
7. Pacientes dependentes de drogas tratados com metadona ou buprenorfina;
8. Presença de ascite clínica e/ou derrame pleural. De acordo com o julgamento do investigador, pequenas ascites detectadas radiologicamente, mas não clinicamente relevantes, podem ser aceitas;
9. Encefalopatia hepática grave, (Grau > 2, escore de encefalopatia portal sistêmica);
10. História recente de sangramento gastrointestinal devido a varizes esofágicas. De acordo com o julgamento do investigador, o paciente que teve varizes esofágicas pode ser incluído se tratado cirurgicamente por ligadura, ou esclerose e com tratamento profilático por β-bloqueadores não seletivos (por exemplo, propranolol) e após verificação por ecografia.
11. História de citólise hepática por medicação;
12. Distúrbios ou cirurgia do trato gastrointestinal que possam interferir na absorção do medicamento ou influenciar de outra forma a farmacocinética do medicamento experimental (por exemplo, doença inflamatória intestinal, ressecções do intestino delgado ou grosso, etc.);
13. História de doença febril dentro de 5 dias antes da dosagem;
14. Qualquer ingestão de droga proibida (conforme definido no protocolo) durante as 2 semanas ou 5 meias-vidas da droga que precedem a primeira administração.

Para Indivíduos Saudáveis ​​com função hepática normal:

1. Qualquer história ou presença de doença cardiovascular, pulmonar, gastrointestinal, hepática, renal, metabólica, hematológica, neurológica, psiquiátrica, sistêmica, infecciosa ou alérgica
2. Dores de cabeça frequentes (> duas vezes por mês) e/ou enxaquecas, náuseas e/ou vómitos recorrentes;
3. Hipotensão sintomática qualquer que seja a diminuição da pressão arterial ou hipotensão postural assintomática definida por diminuição da PAS ou PAD igual ou superior a 20 mmHg em dois minutos ao passar da posição supina para ortostática;
4. Incapacidade de se abster de esforço muscular intenso;
5. História ou presença de abuso de álcool (consumo de álcool > 40 gramas/dia);
6. Qualquer ingestão de medicamento (exceto paracetamol 3g/d) durante as 2 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento que precedem a primeira administração;
7. Sujeito que receberia mais de 4500 euros a título de indemnizações pela sua participação em investigação biomédica nos últimos 12 meses, incluindo as indemnizações do presente estudo.