Estudio HI para evaluar y comparar los parámetros farmacocinéticos de MD1003 en pacientes con insuficiencia hepática y sujetos sanos

Criterios de inclusión:

Para la elegibilidad en el ensayo, los sujetos y los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos o femeninos, de 18 a 75 años inclusive;

2. Las mujeres que participen en este estudio no deben estar en edad fértil o usar métodos anticonceptivos aceptables durante todo el estudio y durante 1 mes después de finalizar el tratamiento, como se describe a continuación:

   • Cese de la menstruación durante al menos 12 meses debido a insuficiencia ovárica;
   • Esterilización quirúrgica como ooforectomía bilateral, histerectomía o insuficiencia ovárica documentada médicamente;
   • Usar un método anticonceptivo no hormonal efectivo aceptable (oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada o dispositivo intrauterino, abstinencia sexual, condón masculino o femenino con espermicida);
3. Prueba de embarazo en suero negativa en la selección (si corresponde);
4. Función renal normal según la edad
5. Sujeto no fumador o fumador de no más de 5 cigarrillos al día;
6. Firmar un consentimiento informado por escrito antes de la selección;
7. Cobertura del Sistema de Seguro de Salud y/o en cumplimiento de las recomendaciones de la Ley Nacional vigente en materia de investigación biomédica.

Para pacientes con insuficiencia hepática:

1. Insuficiencia hepática de categoría Child Pugh moderada determinada en la selección (Clase B: 7 a 9 puntos);
2. Disfunción hepática estable, p. ningún cambio clínico significativo en el estado de la enfermedad en los últimos 30 días documentado por antecedentes médicos recientes, incluido el no empeoramiento de los signos clínicos de insuficiencia hepática o el no empeoramiento de la bilirrubina total o el tiempo de protrombina> 50%.
3. Régimen de tratamiento estable o dosis de medicación
4. Presión arterial supina ≤ 170/110 mmHg;
5. Índice de Masa Corporal (IMC) entre 20 y 34 kg/m² inclusive.

Para sujetos sanos con función hepática normal:

1. Considerado como saludable después de una evaluación clínica integral (antecedentes médicos detallados y examen físico completo);
2. Índice de masa corporal (IMC) entre 20 y 30 kg/m2 inclusive y peso corporal (BW) no inferior a 55 kg;

3. Presión arterial (PA) y frecuencia cardíaca (FC) normales en la visita de selección después de 10 minutos en posición supina:

   • 90 mmHg ≤ Presión arterial sistólica (PAS) ≤ 145 mmHg,
   • 50 mmHg ≤ Presión arterial diastólica (PAD) ≤ 90 mmHg,
   • 45 lpm ≤ FC ≤ 90 lpm,
   • O considerados NC por los investigadores;

4. Registro de ECG normal en un ECG de 12 derivaciones en la visita de selección:

   • 120 < RP < 220ms,
   • QRS < 110ms,
   • QTcf ≤ 430 ms para hombre y < 450 ms para mujer,
   • No hay señales de ningún problema de automatismo sinusal,
   • O considerados NC por los investigadores;
5. Parámetros de laboratorio dentro del rango normal del laboratorio (hematológicos, análisis de química sanguínea, análisis de orina). Se pueden aceptar valores individuales fuera del rango normal si el investigador los considera clínicamente no relevantes. En particular, la función hepática debe considerarse normal;
6. Hábitos dietéticos normales;
7. Emparejado con al menos 1 paciente con insuficiencia hepática por grupo étnico, sexo, edad (+/- 10 años) e IMC (+/- 20%).

Criterio de exclusión:

Los Sujetos o Pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no serán incluidos en el ensayo:

1. Antígeno de superficie de hepatitis B (HBs) positivo o anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (VHC), o resultados positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 1 o 2 pruebas);
2. Sujeto/Paciente que, a juicio del Investigador, es probable que no cumpla o no coopere durante el estudio, o no pueda cooperar debido a un problema de lenguaje, desarrollo mental deficiente;
3. Sujeto/Paciente que no puede ser contactado en caso de emergencia;
4. Antecedentes o presencia de alergia o reacciones inusuales a algunos medicamentos o anestésicos o hipersensibilidad conocida al producto de investigación o sus excipientes (incluida la lactosa);
5. Cualquier ingesta de medicamentos dentro de los 3 meses que pueda interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco del estudio, o cualquier medicamento que pueda resultar en la inducción o inhibición de enzimas microsomales;
6. Sujeto/Paciente que se encuentra en período de exclusión de un estudio previo;
7. Supervisión administrativa o judicial;
8. Donación de sangre (incluso en el marco de un ensayo clínico) dentro de los 2 meses anteriores a la administración o donación de sangre planificada durante el estudio o dentro de los 2 meses posteriores a la participación en el estudio;
9. Sujetos/Pacientes que están embarazadas o amamantando. Los Sujetos/Pacientes no deben inscribirse si planean quedar embarazadas durante el tiempo de participación en el estudio;
10. Consumo excesivo de bebidas con bases xantinas (> 4 tazas o vasos/día);
11. Historia o presencia de abuso de drogas;
12. Resultados positivos de la detección de drogas de abuso;
13. Ingesta de cualquier alimento o bebida que contenga pomelo o zumo de pomelo en las 48 h anteriores a la primera dosis y la imposibilidad de interrumpir dicha ingesta durante el estudio.
14. Evidencia o antecedentes de enfermedades hematológicas, endocrinas, pulmonares, gastrointestinales, cardiovasculares, renales, psiquiátricas, neurológicas, metabólicas, sistémicas, infecciosas o alérgicas clínicamente significativas (incluidas alergias o hipersensibilidad a medicamentos, pero excluyendo alergias estacionales, asintomáticas y no tratadas en el momento de la dosificación) );
15. anestesia general dentro de los 3 meses anteriores a la administración;
16. Cirugía mayor en los 28 días previos a la inclusión o cirugía mayor planificada durante los próximos 6 meses.

Para pacientes con insuficiencia hepática:

1. Otras enfermedades subyacentes que pueden alterar los componentes de Child Pugh como el cáncer metastásico al cerebro o la superficie peritoneal o la caquexia del cáncer (hipoalbuminemia, encefalopatía, ascitis);
2. Antecedentes de trasplante hepático;
3. El paciente tiene una exacerbación aguda o una función hepática inestable, como lo indica el empeoramiento de los signos clínicos y/o de laboratorio de insuficiencia hepática, dentro de las 4 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio;
4. Carcinoma hepatocelular confirmado por tasa de alfafetoproteína < 50 mg/dL no más de 3 meses antes de la inclusión;
5. Signos de encefalopatía (grado 1 a 4, p. moderado a severo);
6. Presencia de ascitis clínica (leve a severa);
7. Pacientes drogodependientes tratados con metadona o buprenorfina;
8. Presencia de ascitis clínica y/o derrame pleural. A juicio del investigador, podrían aceptarse pequeñas ascitis detectadas radiológicamente pero sin relevancia clínica;
9. Encefalopatía hepática grave, (Grado > 2, puntuación de encefalopatía sistémica portal);
10. Antecedentes recientes de hemorragia digestiva por várices esofágicas. A juicio del investigador, se puede incluir al paciente que presentó várices esofágicas si fue tratado quirúrgicamente mediante ligadura, o esclerosis y con un tratamiento profiláctico con β-bloqueantes no selectivos (p. ej., propranolol) y previa verificación ecográfica.
11. Antecedentes de citólisis hepática por medicación;
12. Trastornos o cirugía del tracto gastrointestinal que pueden interferir con la absorción del fármaco o pueden influir de otro modo en la farmacocinética del medicamento en investigación (p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal, resecciones del intestino delgado o grueso, etc.);
13. Antecedentes de enfermedad febril dentro de los 5 días anteriores a la dosificación;
14. Ingesta de cualquier fármaco prohibido (según se define en el protocolo) durante las 2 semanas o las 5 semividas del fármaco que preceden a la primera administración.

Para sujetos sanos con función hepática normal:

1. Cualquier antecedente o presencia de enfermedad cardiovascular, pulmonar, gastrointestinal, hepática, renal, metabólica, hematológica, neurológica, psiquiátrica, sistémica, infecciosa o alérgica
2. Dolores de cabeza frecuentes (> dos veces al mes) y/o migrañas, náuseas y/o vómitos recurrentes;
3. Hipotensión sintomática cualquiera que sea la disminución de la presión arterial o hipotensión postural asintomática definida por una disminución de la PAS o la PAD igual o superior a 20 mmHg en dos minutos al pasar de la posición supina a la bipedestación;
4. Incapacidad para abstenerse de un esfuerzo muscular intenso;
5. Antecedentes o presencia de abuso de alcohol (consumo de alcohol > 40 gramos/día);
6. Cualquier ingesta de fármaco (excepto paracetamol 3 g/día) durante las 2 semanas o las 5 semividas del fármaco que preceden a la primera administración;
7. Sujeto que recibiría más de 4500 euros como indemnizaciones por su participación en investigación biomédica en los últimos 12 meses, incluidas las indemnizaciones por el presente estudio.