Étude HI pour évaluer et comparer les paramètres pharmacocinétiques du MD1003 chez des patients atteints d'insuffisance hépatique et des sujets sains

Critère d'intégration:

Pour être éligibles à l'essai, les sujets et les patients doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants :

1. Sujets masculins ou féminins, âgés de 18 à 75 ans inclus ;

2. Les femmes participant à cette étude doivent être en âge de procréer ou utiliser une contraception acceptable pendant toute la durée de l'étude et pendant 1 mois après la fin du traitement, comme décrit ci-dessous :

   • Arrêt des règles pendant au moins 12 mois en raison d'une insuffisance ovarienne ;
   • Stérilisation chirurgicale telle qu'une ovariectomie bilatérale, une hystérectomie ou une insuffisance ovarienne médicalement documentée ;
   • Utiliser une méthode de contraception non hormonale efficace et acceptable (occlusion tubaire bilatérale, partenaire vasectomisé ou dispositif intra-utérin, abstinence sexuelle, préservatif masculin ou féminin avec spermicide);
3. Test de grossesse sérique négatif lors du dépistage (le cas échéant);
4. Fonction rénale normale selon l'âge
5. Sujet non fumeur ou fumeur de pas plus de 5 cigarettes par jour ;
6. Signer un consentement éclairé écrit avant la sélection ;
7. Couvert par le système d'assurance maladie et / ou conformément aux recommandations de la loi nationale en vigueur relative à la recherche biomédicale.

Pour les insuffisants hépatiques :

1. Insuffisance hépatique de catégorie Child Pugh modérée déterminée lors du dépistage (Classe B : 7 à 9 points) ;
2. Dysfonction hépatique stable, par ex. aucun changement cliniquement significatif de l'état de la maladie au cours des 30 derniers jours documenté par des antécédents médicaux récents, y compris aucune aggravation des signes cliniques d'insuffisance hépatique ou aucune aggravation de la bilirubine totale ou du temps de prothrombine> 50 %.
3. Régime de traitement stable ou dose de médicament
4. Pression artérielle en décubitus ≤ 170/110 mmHg ;
5. Indice de Masse Corporelle (IMC) compris entre 20 et 34 kg/m² inclus.

Pour le sujet sain avec une fonction hépatique normale :

1. Considéré comme sain après une évaluation clinique complète (antécédents médicaux détaillés et examen physique complet);
2. Indice de masse corporelle (IMC) compris entre 20 et 30 kg/m2 inclus et poids corporel (PC) non inférieur à 55 kg ;

3. Tension artérielle (TA) et fréquence cardiaque (FC) normales lors de la visite de dépistage après 10 minutes en position couchée :

   • 90 mmHg ≤ Pression Artérielle Systolique (PAS) ≤ 145 mmHg,
   • 50 mmHg ≤ Pression artérielle diastolique (PAD) ≤ 90 mmHg,
   • 45 bpm ≤ FC ≤ 90 bpm,
   • Ou considérés comme des NC par les enquêteurs ;

4. Enregistrement ECG normal sur un ECG 12 dérivations lors de la visite de dépistage :

   • 120 < PR < 220 ms,
   • QRS < 110 ms,
   • QTcf ≤ 430 ms pour homme et < 450 ms pour femme,
   • Aucun signe de trouble d'automatisme sinusal,
   • Ou considérés comme des NC par les enquêteurs ;
5. Paramètres de laboratoire dans la plage normale du laboratoire (tests hématologiques, de chimie du sang, analyse d'urine). Des valeurs individuelles hors de la plage normale peuvent être acceptées si elles sont jugées cliniquement non pertinentes par l'investigateur. En particulier, la fonction hépatique doit être considérée comme normale ;
6. Habitudes alimentaires normales ;
7. Apparié à au moins 1 patient insuffisant hépatique par groupe ethnique, sexe, âge (+/- 10 ans) et IMC (+/- 20%).

Critère d'exclusion:

Les sujets ou patients répondant à l'un des critères suivants ne seront pas inclus dans l'essai :

1. antigène de surface de l'hépatite B (HBs) positif ou anticorps anti-virus de l'hépatite C (VHC), ou résultats positifs pour les tests du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) 1 ou 2 );
2. Sujet/Patient qui, de l'avis de l'investigateur, est susceptible d'être non conforme ou non coopératif pendant l'étude, ou incapable de coopérer en raison d'un problème de langage, d'un développement mental médiocre ;
3. Sujet/Patient qui ne peut pas être contacté en cas d'urgence ;
4. Antécédents ou présence d'allergie ou de réactions inhabituelles à certains médicaments ou anesthésiques ou hypersensibilité connue au produit de recherche ou à ses excipients (dont le lactose) ;
5. Toute prise de médicaments dans les 3 mois pouvant interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du médicament à l'étude, ou tout médicament pouvant entraîner l'induction ou l'inhibition des enzymes microsomales ;
6. Sujet/Patient qui est en période d'exclusion d'une étude précédente ;
7. tutelle administrative ou juridique ;
8. Don de sang (y compris dans le cadre d'un essai clinique) dans les 2 mois précédant l'administration ou le don de sang prévu au cours de l'étude ou dans les 2 mois suivant la participation à l'étude ;
9. Sujets/patientes enceintes ou allaitantes. Les sujets/patients ne doivent pas être inscrits s'ils prévoient de devenir enceintes pendant la période de participation à l'étude ;
10. Consommation excessive de boissons à base de xanthine (> 4 tasses ou verres/jour) ;
11. Antécédents ou présence de toxicomanie ;
12. Résultats positifs du dépistage des drogues d'abus ;
13. Prise de tout aliment ou de toute boisson contenant du pamplemousse ou du jus de pamplemousse dans les 48 heures précédant la première dose et incapacité à arrêter cette prise pendant l'étude.
14. Preuve ou antécédent de maladie hématologique, endocrinienne, pulmonaire, gastro-intestinale, cardiovasculaire, rénale, psychiatrique, neurologique, métabolique, systémique, infectieuse ou allergique cliniquement significative (y compris l'hypersensibilité ou les allergies médicamenteuses, mais à l'exclusion des allergies saisonnières non traitées, asymptomatiques au moment de l'administration) );
15. Anesthésie générale dans les 3 mois précédant l'administration ;
16. Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant l'inclusion ou chirurgie majeure prévue dans les 6 mois suivants.

Pour les insuffisants hépatiques :

1. D'autres maladies sous-jacentes qui peuvent altérer les composants de Child Pugh comme le cancer métastatique au cerveau ou à la surface péritonéale ou la cachexie cancéreuse (hypoalbuminémie, encéphalopathie, ascite);
2. Antécédents de greffe de foie ;
3. Le patient a une exacerbation aiguë ou une fonction hépatique instable, comme indiqué par l'aggravation des signes cliniques et/ou de laboratoire d'insuffisance hépatique, dans les 4 semaines précédant l'administration du médicament à l'étude ;
4. Carcinome hépatocellulaire confirmé par un taux d'alpha-foetoprotéine < 50 mg/dL pas plus de 3 mois avant l'inclusion ;
5. Signes d'encéphalopathie (grade 1 à 4, par ex. modéré à sévère);
6. Présence d'ascite clinique (légère à sévère) ;
7. Patients toxicomanes traités à la méthadone ou à la buprénorphine ;
8. Présence d'ascite clinique et/ou d'épanchement pleural. Selon le jugement de l'investigateur, une petite ascite détectée radiologiquement mais non cliniquement pertinente pourrait être acceptée ;
9. Encéphalopathie hépatique sévère (Grade > 2, score d'encéphalopathie systémique portale) ;
10. Antécédents récents de saignement gastro-intestinal dû à des varices oesophagiennes. Selon le jugement de l'investigateur, un patient ayant eu des varices oesophagiennes peut être inclus s'il est traité chirurgicalement par ligature, ou sclérose et avec un traitement prophylactique par des β-bloquants non sélectifs (par exemple, le propranolol) et après contrôle par échographie.
11. Antécédents de cytolyse hépatique due aux médicaments ;
12. Troubles ou chirurgie du tractus gastro-intestinal susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament ou d'influencer la pharmacocinétique du médicament expérimental (par exemple, maladie inflammatoire de l'intestin, résections de l'intestin grêle ou du gros intestin, etc.) ;
13. Antécédents de maladie fébrile dans les 5 jours précédant l'administration ;
14. Toute prise de médicament interdit (tel que défini dans le protocole) au cours des 2 semaines ou 5 demi-vies du médicament précédant la première administration.

Pour les sujets sains avec une fonction hépatique normale :

1. Tout antécédent ou présence de maladies cardiovasculaires, pulmonaires, gastro-intestinales, hépatiques, rénales, métaboliques, hématologiques, neurologiques, psychiatriques, systémiques, infectieuses ou allergiques
2. Maux de tête fréquents (> 2 fois par mois) et/ou migraines, nausées et/ou vomissements récurrents ;
3. Hypotension symptomatique quelle que soit la diminution de la pression artérielle ou hypotension posturale asymptomatique définie par une diminution de la PAS ou de la PAD égale ou supérieure à 20 mmHg dans les deux minutes lors du passage de la position couchée à la position debout ;
4. Incapacité à s'abstenir d'efforts musculaires intenses ;
5. Antécédents ou présence d'abus d'alcool (consommation d'alcool > 40 grammes/jour) ;
6. Toute prise médicamenteuse (sauf paracétamol 3g/j) pendant les 2 semaines ou 5 demi-vies du médicament précédant la première administration ;
7. Sujet qui recevrait plus de 4500 euros à titre d'indemnités pour sa participation à la recherche biomédicale au cours des 12 derniers mois, y compris les indemnités pour la présente étude.