HI-studie for å vurdere og sammenligne de farmakokinetiske parametrene til MD1003 hos pasienter med nedsatt leverfunksjon og friske personer

Inklusjonskriterier:

For å være kvalifisert til forsøket, må forsøkspersoner og pasienter oppfylle alle følgende inklusjonskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner i alderen 18 til 75 år inkludert;

2. Kvinner som deltar i denne studien må være i ikke-fertil alder eller bruke akseptabel prevensjon i hele studiens varighet og i 1 måned etter avsluttet behandling, som beskrevet nedenfor:

   • opphør av menstruasjon i minst 12 måneder på grunn av ovariesvikt;
   • Kirurgisk sterilisering som bilateral ooforektomi, hysterektomi eller medisinsk dokumentert ovariesvikt;
   • Bruk av en akseptabel effektiv ikke-hormonell prevensjonsmetode (bilateral tubal okklusjon, vasektomisert partner eller intrauterin enhet, seksuell avholdenhet, mannlig eller kvinnelig kondom med spermicid);
3. Negativ serumgraviditetstest ved screening (hvis aktuelt);
4. Normal nyrefunksjon i henhold til alder
5. Ikke-røyker eller røyker ikke mer enn 5 sigaretter om dagen;
6. Signering av et skriftlig informert samtykke før valg;
7. Dekkes av helseforsikringssystem og/eller i samsvar med anbefalingene i gjeldende nasjonal lov knyttet til biomedisinsk forskning.

For pasienter med nedsatt leverfunksjon:

1. Nedsatt leverfunksjon av moderat Child Pugh-kategori bestemt ved screening (klasse B: 7 til 9 poeng);
2. Stabil leverdysfunksjon f.eks. ingen klinisk signifikant endring i sykdomsstatus i løpet av de siste 30 dagene dokumentert av nyere sykehistorie, inkludert ingen forverring av kliniske tegn på nedsatt leverfunksjon eller ingen forverring av total bilirubin- eller protrombintid >50 %.
3. Stabil behandlingsregime eller dose medikamenter
4. Ryggliggende blodtrykk ≤ 170/110 mmHg;
5. Kroppsmasseindeks (BMI) mellom 20 og 34 kg/m² inkludert.

For friske personer med normal leverfunksjon:

1. Betraktes som frisk etter en omfattende klinisk vurdering (detaljert sykehistorie og fullstendig fysisk undersøkelse);
2. Kroppsmasseindeks (BMI) mellom 20 og 30 kg/m2 inklusive og kroppsvekt (BW) ikke lavere enn 55 kg;

3. Normalt blodtrykk (BP) og hjertefrekvens (HR) ved screeningbesøket etter 10 minutter i ryggleie:

   • 90 mmHg ≤ Systolisk blodtrykk (SBP) ≤ 145 mmHg,
   • 50 mmHg ≤ Diastolisk blodtrykk (DBP) ≤ 90 mmHg,
   • 45 bpm ≤ HR ≤ 90 bpm,
   • Eller vurdert NCs av etterforskere;

4. Normal EKG-registrering på et 12-avlednings-EKG ved screeningbesøket:

   • 120 < PR < 220 ms,
   • QRS < 110 ms,
   • QTcf ≤ 430 ms for menn og < 450 ms for kvinner,
   • Ingen tegn til problemer med sinusal automatisme,
   • Eller vurdert NCs av etterforskere;
5. Laboratorieparametere innenfor laboratoriets normale område (hematologiske, blodkjemiprøver, urinanalyse). Individuelle verdier utenfor normalområdet kan aksepteres hvis de vurderes som klinisk uaktuelle av etterforskeren. Spesielt bør leverfunksjonen betraktes som normal;
6. Normale kostholdsvaner;
7. Matchet til minst 1 pasient med nedsatt leverfunksjon etter etnisk gruppe, kjønn, alder (+/- 10 år) og BMI (+/- 20 %).

Ekskluderingskriterier:

Forsøkspersoner eller pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier vil ikke bli inkludert i studien:

1. Positivt hepatitt B-overflate-antigen eller antihepatitt C-virus (HCV) antistoff, eller positive resultater for humant immunsviktvirus (HIV) 1 eller 2 tester;
2. Subjekt/pasient som, etter etterforskerens vurdering, er sannsynlig å være ikke-kompatibel eller lite samarbeidsvillig under studien, eller ute av stand til å samarbeide på grunn av et språkproblem, dårlig mental utvikling;
3. Subjekt/pasient som ikke kan kontaktes i nødstilfeller;
4. Anamnese eller tilstedeværelse av allergi eller uvanlige reaksjoner på enkelte legemidler eller anestetika eller kjent overfølsomhet overfor undersøkelsesproduktet eller dets hjelpestoffer (inkludert laktose);
5. Ethvert medisininntak innen 3 måneder som kan forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av studiemedikamentet, eller medisiner som kan resultere i induksjon eller hemming av mikrosomale enzymer;
6. Subjekt/pasient som er i eksklusjonsperioden for en tidligere studie;
7. Administrativt eller juridisk tilsyn;
8. Bloddonasjon (inkludert i rammen av en klinisk studie) innen 2 måneder før administrering eller bloddonasjon planlagt under studien eller innen 2 måneder etter deltakelse i studien;
9. Forsøkspersoner/pasienter som er gravide eller ammer. Forsøkspersoner/pasienter bør ikke registreres hvis de planlegger å bli gravide i løpet av studiedeltakelsen;
10. Overdreven forbruk av drikkevarer med xantinbaser (> 4 kopper eller glass / dag);
11. Historie eller tilstedeværelse av narkotikamisbruk;
12. Positive resultater av screening for narkotikamisbruk;
13. Inntak av mat eller drikke som inneholder grapefrukt eller grapefruktjuice innen 48 timer før første dosering og manglende evne til å stoppe slikt inntak under studien.
14. Bevis eller historie med klinisk signifikant hematologisk, endokrin, pulmonal, gastrointestinal, kardiovaskulær, renal, psykiatrisk, nevrologisk, metabolsk, systemisk, infeksjonssyk eller allergisk sykdom (inkludert legemiddeloverfølsomhet eller allergier, men unntatt ubehandlede, asymptomatiske, sesongmessige allergier ved doseringstidspunktet );
15. Generell anestesi innen 3 måneder før administrering;
16. Stor operasjon innen 28 dager før inkludering eller større operasjon planlagt i løpet av de neste 6 månedene.

For pasienter med nedsatt leverfunksjon:

1. Andre underliggende sykdommer som kan endre Child Pugh-komponenter som metastatisk kreft i hjernen eller peritonealoverflaten eller kreftkakeksi (hypoalbuminemi, encefalopati, ascites);
2. Historie om levertransplantasjon;
3. Pasienten har en akutt forverring eller ustabil leverfunksjon, som indikert ved forverring av kliniske og/eller laboratoriemessige tegn på nedsatt leverfunksjon, innen 4 uker før administrasjon av studiemedisin;
4. Hepatocellulært karsinom bekreftet av alfa-fetoproteinrate < 50 mg/dL ikke lenger enn 3 måneder før inkludering;
5. Tegn på encefalopati (grad 1 til 4, f.eks. moderat til alvorlig);
6. Tilstedeværelse av klinisk ascites (lett til alvorlig);
7. Narkotikapasienter behandlet med metadon eller buprenorfin;
8. Tilstedeværelse av klinisk ascites og/eller pleural effusjon. I følge etterforskerens vurdering kunne små ascites radiologisk påvist, men ikke klinisk relevant, aksepteres;
9. Alvorlig hepatisk encefalopati, (grad > 2, portal systemisk encefalopati score);
10. Nylig historie med gastrointestinal blødning på grunn av esophageal varicer. I følge etterforskerens vurdering kan pasienter som hadde esophageal-varicer inkluderes dersom de behandles kirurgisk ved ligering eller sklerose og med en profylaktisk behandling med ikke-selektive β-blokkere (f.eks. propranolol) og etter kontroll med ekkografi.
11. Anamnese med hepatisk cytolyse på grunn av medisinering;
12. Forstyrrelser eller kirurgi i mage-tarmkanalen som kan forstyrre medikamentabsorpsjon eller på annen måte påvirke farmakokinetikken til undersøkelsesmedisinen (f.eks. inflammatorisk tarmsykdom, reseksjoner av tynn- eller tykktarmen, etc.);
13. Anamnese med febersykdom innen 5 dager før dosering;
14. Ethvert forbudt legemiddel (som definert i protokollen) inntak i løpet av 2 uker eller 5 halveringstider av legemidlet før første administrasjon.

For friske personer med normal leverfunksjon:

1. Enhver historie eller tilstedeværelse av kardiovaskulær, pulmonal, gastrointestinal, lever, nyre, metabolsk, hematologisk, nevrologisk, psykiatrisk, systemisk, infeksjonssyk eller allergisk sykdom
2. Hyppig hodepine (> to ganger i måneden) og/eller migrene, tilbakevendende kvalme og/eller oppkast;
3. Symptomatisk hypotensjon uansett reduksjon i blodtrykk eller asymptomatisk postural hypotensjon definert av en reduksjon i SBP eller DBP lik eller større enn 20 mmHg innen to minutter ved endring fra liggende til stående stilling;
4. Manglende evne til å avstå fra intensiv muskelanstrengelse;
5. Anamnese eller tilstedeværelse av alkoholmisbruk (alkoholforbruk > 40 gram/dag);
6. Ethvert legemiddelinntak (unntatt paracetamol 3g/d) i løpet av 2 uker eller 5 halveringstider av legemidlet før første administrasjon;
7. Forsøksperson som ville motta mer enn 4500 euro som erstatning for sin deltakelse i biomedisinsk forskning i løpet av de siste 12 månedene, inkludert erstatningene for denne studien.