HI-tutkimus MD1003:n farmakokineettisten parametrien arvioimiseksi ja vertaamiseksi maksan vajaatoimintapotilailla ja terveillä henkilöillä

Sisällyttämiskriteerit:

Kokeeseen kelpaavien koehenkilöiden ja potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat osallistumiskriteerit:

1. Mies- tai naispuoliset koehenkilöt, 18–75-vuotiaat mukaan lukien;

2. Tähän tutkimukseen osallistuvien naisten on oltava ei-hedelmöitysikäisiä tai heidän tulee käyttää hyväksyttävää ehkäisyä tutkimuksen koko ajan ja kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen, kuten alla on kuvattu:

   • Kuukautisten keskeytyminen vähintään 12 kuukaudeksi munasarjojen vajaatoiminnan vuoksi;
   • Kirurginen sterilointi, kuten molemminpuolinen munasarjojen poisto, kohdun poisto tai lääketieteellisesti dokumentoitu munasarjojen vajaatoiminta;
   • Hyväksyttävän tehokkaan ei-hormonaalisen ehkäisymenetelmän käyttäminen (kahdenpuoleinen munanjohtimien tukos, vasektomoitu kumppani tai kohdunsisäinen laite, seksuaalinen pidättyvyys, miehen tai naisen kondomi spermisidillä);
3. Negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa (tarvittaessa);
4. Normaali munuaisten toiminta iän mukaan
5. Tupakoimaton henkilö tai enintään 5 savukkeen tupakoija päivässä;
6. Kirjallisen tietoisen suostumuksen allekirjoittaminen ennen valintaa;
7. Sairausvakuutusjärjestelmän piirissä ja/tai voimassa olevien biolääketieteellistä tutkimusta koskevien kansallisten suositusten mukainen.

Maksan vajaatoimintapotilaille:

1. Keskivaikea Child Pugh -luokan maksan vajaatoiminta, joka määritettiin seulonnassa (luokka B: 7-9 pistettä);
2. Stabiili maksan toimintahäiriö, esim. ei kliinisesti merkittävää muutosta sairauden tilassa viimeisten 30 päivän aikana, mikä on dokumentoitu viimeaikaisesta sairaushistoriasta, mukaan lukien ei maksan vajaatoiminnan kliinisten oireiden pahenemista tai kokonaisbilirubiini- tai protrombiiniajan pahenemista >50 %.
3. Vakaa hoito-ohjelma tai lääkeannos
4. Verenpaine makuulla ≤ 170/110 mmHg;
5. Painoindeksi (BMI) on 20–34 kg/m².

Terveille henkilöille, joilla on normaali maksan toiminta:

1. katsotaan terveeksi kattavan kliinisen arvioinnin (yksityiskohtainen sairaushistoria ja täydellinen fyysinen tutkimus) jälkeen;
2. painoindeksi (BMI) 20–30 kg/m2 ja paino (BW) vähintään 55 kg;

3. Normaali verenpaine (BP) ja syke (HR) seulontakäynnillä 10 minuutin makuuasennossa:

   • 90 mmHg ≤ systolinen verenpaine (SBP) ≤ 145 mmHg,
   • 50 mmHg ≤ diastolinen verenpaine (DBP) ≤ 90 mmHg,
   • 45 bpm ≤ HR ≤ 90 bpm,
   • Tai tutkijat pitävät NC:nä;

4. Normaali EKG-tallennus 12-kytkentäiseen EKG:hen seulontakäynnillä:

   • 120 < PR < 220 ms,
   • QRS < 110 ms,
   • QTcf ≤ 430 ms miehillä ja < 450 ms naisilla,
   • Ei merkkiäkään poskionteloiden automatismista,
   • Tai tutkijat pitävät NC:nä;
5. Laboratorioparametrit laboratorion normaaleissa rajoissa (hematologiset, veren kemialliset testit, virtsaanalyysi). Normaalin alueen ulkopuolella olevat yksittäiset arvot voidaan hyväksyä, jos tutkija pitää niitä kliinisesti merkityksettöminä. Erityisesti maksan toimintaa on pidettävä normaalina;
6. Normaalit ruokailutottumukset;
7. Yhdistetty vähintään yhteen maksan vajaatoimintapotilaaseen etnisen ryhmän, sukupuolen, iän (+/- 10 vuotta) ja BMI:n (+/- 20 %) mukaan.

Poissulkemiskriteerit:

Koehenkilöitä tai potilaita, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, ei oteta mukaan tutkimukseen:

1. positiivinen hepatiitti B -pinnan (HBs) -antigeeni tai hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aine tai positiiviset tulokset ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) 1 tai 2 testeistä;
2. Kohde/potilas, joka tutkijan arvion mukaan ei todennäköisesti ole suostuvainen tai yhteistyöhaluinen tutkimuksen aikana tai ei kykene yhteistyöhön kieliongelman tai huonon henkisen kehityksen vuoksi;
3. Kohde/potilas, johon ei saada yhteyttä hätätapauksessa;
4. Aiemmat allergiat tai epätavalliset reaktiot joillekin lääkkeille tai anestesia-aineille tai tiedossa oleva yliherkkyys tutkimustuotteelle tai sen apuaineille (mukaan lukien laktoosi);
5. Kaikki lääkkeet 3 kuukauden sisällä, jotka voivat häiritä tutkittavan lääkkeen imeytymistä, jakautumista, metaboliaa tai erittymistä, tai mikä tahansa lääke, joka voi johtaa mikrosomaalisten entsyymien induktioon tai estoon;
6. Kohde/potilas, joka on aiemman tutkimuksen poissulkemisjaksolla;
7. Hallinnollinen tai oikeudellinen valvonta;
8. Verenluovutus (mukaan lukien kliinisen tutkimuksen yhteydessä) 2 kuukauden sisällä ennen antoa tai tutkimuksen aikana suunniteltua verenluovutusta tai 2 kuukauden kuluessa tutkimukseen osallistumisesta;
9. Koehenkilöt/potilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät. Koehenkilöitä/potilaita ei pitäisi ottaa mukaan, jos he suunnittelevat raskautta tutkimukseen osallistumisen aikana;
10. Ksantiinipohjaisten juomien liiallinen kulutus (> 4 kuppia tai lasia / päivä);
11. Huumeiden väärinkäytön historia tai esiintyminen;
12. Huumeiden väärinkäytön seulonnan positiiviset tulokset;
13. Minkä tahansa greippiä tai greippimehua sisältävän ruoan tai juoman nauttiminen 48 tunnin sisällä ennen ensimmäistä annostusta ja kyvyttömyys lopettaa sellaisen nauttiminen tutkimuksen aikana.
14. Todisteet tai historia kliinisesti merkittävistä hematologisista, endokriinisista, keuhko-, maha-suoli-, sydän- ja verisuoni-, munuais-, psykiatrisista, neurologisista, aineenvaihdunta-, systeemi-, infektio- tai allergisista sairauksista (mukaan lukien lääkeyliherkkyys tai allergiat, mutta pois lukien hoitamattomat, oireettomat, kausiluonteiset allergiat hoitohetkellä );
15. Yleisanestesia 3 kuukauden sisällä ennen antoa;
16. Suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen inkluusioleikkausta tai seuraavan 6 kuukauden aikana suunniteltu suuri leikkaus.

Maksan vajaatoimintapotilaille:

1. Muut perussairaudet, jotka voivat muuttaa Child Pugh -komponentteja, kuten aivojen tai vatsakalvon pinnan metastaattinen syöpä tai syöpäkakeksia (hypoalbuminemia, enkefalopatia, askites);
2. Maksansiirron historia;
3. Potilaalla on akuutti pahenemisvaihe tai epävakaa maksan toiminta, mikä osoittaa maksan vajaatoiminnan kliinisten ja/tai laboratorioarvojen pahenemisen 4 viikon aikana ennen tutkimuslääkkeen antamista;
4. Maksasolukarsinooma, joka on vahvistettu alfafetoproteiinin määrällä < 50 mg/dl enintään 3 kuukautta ennen sisällyttämistä;
5. Enkefalopatian merkit (asteet 1-4, esim. kohtalainen tai vaikea);
6. Kliinisen askiteksen esiintyminen (lievä tai vaikea);
7. Huumausainepotilaat, joita hoidetaan metadonilla tai buprenorfiinilla;
8. Kliininen askites ja/tai pleuraeffuusio. Tutkijan arvion mukaan pienet, radiologisesti havaitut, mutta kliinisesti merkityksettömät askites voidaan hyväksyä;
9. Vaikea hepaattinen enkefalopatia (aste > 2, portaalin systeemisen enkefalopatian pistemäärä);
10. Viimeaikainen ruokatorven suonikohjujen aiheuttama maha-suolikanavan verenvuoto. Tutkijan arvion mukaan potilas, jolla oli ruokatorven suonikohju, voidaan ottaa mukaan, jos hänet hoidetaan kirurgisesti sidomalla tai skleroosilla ja jos hänelle annetaan ennaltaehkäisevä hoito ei-selektiivisillä beetasalpaajilla (esim. propranololilla) ja kaikutarkistuksen jälkeen.
11. Aiempi maksan sytolyysi lääkityksen vuoksi;
12. Ruoansulatuskanavan häiriöt tai leikkaukset, jotka voivat häiritä lääkkeen imeytymistä tai muuten vaikuttaa tutkittavan lääkkeen farmakokinetiikkaan (esim. tulehduksellinen suolistosairaus, ohutsuolen tai paksusuolen resektiot jne.);
13. Kuumesairaus 5 päivän aikana ennen annostelua;
14. Kaikki kielletyt lääkkeet (määritelty protokollassa) lääkkeen 2 viikon tai 5 puoliintumisajan aikana ennen ensimmäistä antoa.

Terveille henkilöille, joilla on normaali maksan toiminta:

1. Kaikki sydän- ja verisuoni-, keuhko-, maha-suolikanavan, maksan, munuaisten, aineenvaihdunta-, hematologiset, neurologiset, psykiatriset, systeemiset, infektio- tai allergiset sairaudet tai esiintymiset
2. Toistuva päänsärky (> kahdesti kuukaudessa) ja/tai migreeni, toistuva pahoinvointi ja/tai oksentelu;
3. Oireinen hypotensio riippumatta verenpaineen laskusta tai oireeton posturaalinen hypotensio, joka määritellään verenpaineen tai verenpaineen laskuna vähintään 20 mmHg:llä kahdessa minuutissa vaihdettaessa makuuasennosta seisoma-asennosta;
4. Kyvyttömyys pidättäytyä intensiivisestä lihasponnistuksesta;
5. Alkoholin väärinkäyttö historia tai esiintyminen (alkoholin kulutus > 40 grammaa/päivä);
6. Mikä tahansa lääkkeen saanti (paitsi parasetamolia 3 g/d) 2 viikkoa tai 5 lääkkeen puoliintumisaikaa ennen ensimmäistä antoa;
7. Tutkittava, joka saisi yli 4500 euroa korvauksia biolääketieteelliseen tutkimukseen osallistumisestaan ​​viimeisen 12 kuukauden aikana, mukaan lukien tämän tutkimuksen korvaukset.